ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РЕКСАЛТІ

Склад

дiюча речовина: brexpiprazole;

1 таблетка мiстить брекспiпразолу 0,25 мг, 0,5 мг, 1,0 мг, 2,0 мг, 3,0 мг або 4,0 мг;

допомiжнi речовини: лактози моногiдрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мiкрокристалiчна, гiдроксипропiлцелюлоза низькозамiщена, гiдроксипропiлцелюлоза, магнiю стеарат;

плiвкова оболонка: Opadry® 03А465005 Brown (для таблеток 0,25 мг), Opadry® 03А430000 Orange (для таблеток 0,5 мг), Opadry® 03А420002 Yellow (для таблеток 1,0 мг), Opadry® 03А410000 Green (для таблеток 2,0 мг), Opadry® 03А400000 Purple (для таблеток 3,0 мг), Opadry® 03А480004 White (для таблеток 4,0 мг) (гiпромелоза 2910, титану дiоксид (Е 171), тальк, залiза оксид жовтий (Е 172, для таблеток 0,25 мг, 0,5 мг, 1,0 мг та 2,0 мг), залiза оксид червоний (Е 172, для таблеток 0,25 мг, 0,5 мг та 3,0 мг), залiза оксид чорний (Е 172, для таблеток 0,25 мг, 2,0 мг та 3,0 мг)).

Лікарська форма. Таблетки, вкритi плiвковою оболонкою.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивостi:

таблетки 0,25 мг: круглi таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, свiтло-коричневого кольору, з вiдбитком «BRX» та «0,25» з одного боку;

таблетки 0,5 мг: круглi таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, свiтло-оранжевого кольору, з вiдбитком «BRX» та «0,5» з одного боку;

таблетки 1 мг: круглi таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, свiтло-жовтого кольору, з вiдбитком «BRX» та «1» з одного боку;

таблетки 2 мг: круглi таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, свiтло-зеленого кольору, з вiдбитком "BRX" та "2" з одного боку;

таблетки 3 мг: круглi таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, свiтло-фiолетового кольору з вiдбитком "BRX" та "3" з одного боку;

таблетки 4 мг: круглi таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, вiд бiлого до майже бiлого кольору, з вiдбитком "BRX" та "4" з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що дiють на нервову систему. Психолептичнi засоби. Iншi антипсихотичнi засоби. Код АТХ N05A Х 16.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механiзм дiї

Брекспiпразол є атиповим антипсихотичним засобом. Вважається, що фармакологія　брекспiпразолу опосередковується модулюючою активнiстю в серотоніновій та допаміновій　системах, що поєднує часткову агонiстичну активнiсть до серотонінергічних 5-НТ1А та допамiнергiчних D2 рецепторiв з антагонiстичною активнiстю до рецепторiв iз подiбною високою афiннiстю до всiх цих рецепторiв (константа інгібування (Кі): 0,1-0,5 нмоль). Брекспiпразол також демонструє антагонiстичну активнiсть щодо норадренергiчних α1в/2с рецепторiв з афiннiстю в такому ж субнаномолярному дiапазонi Ki (Кi: 0,2-0,6 нмоль).

Фармакодинамiчнi ефекти

Вплив генетичних варiацiй на фармакодинамiчну вiдповідь нa брекcпiпpaзoл не дocліжували.

Вплuв на iнтервал QT

Вплив брекспiпразолу на iнтервал QT вивчали у пацiєнтiв iз шизофренiєю або шизоафективним розладом. За даними загального аналiзу брекспiпразол не спричиняв клiнiчно значущого подовження iнтервалу QTc пiсля застосування у терапевтичних та надтерапевтичних дозах (4 мг/добу; n = 62 або 12 мг/добу; n = 53), а також не виявлено кореляцiї мiж концентрацiями брекспiпразолу та подовженням iнтервалу QTc.

Пiдгруповi аналiзи у ретельному дослiдженнi iнтервалу QTc продемонстрували, що подовження iнтервалу QTc було бiльшим у жiнок, нiж у чоловiкiв. У гpyпi брекспiпразолу 4 мг/добу максимальна плацебо-скоригована середня змiна iнтервалу QTcl вiд початкового рiвня становила 5,2 мс (90 % ДI: 1,5, 8,9) у чоловiкiв (n = 48) та 15,0 мс (90 % ДI: 7,7, 22,3) у жiнок (n = 14) через 6 годин пiсля прийому препарату. У гpyпi брекспiпразолу 12 мг/добу максимальна плацебо-скоригована середня змiна iнтервалу QTcl вiд початкового рiвня становила 2,9 мс (90 % ДI: -1,2, 6,9) у чоловiкiв (n = 40) через 12 годин пiсля прийому препарату та 10,4 мс (90 % ДI: 2,7, 18,2) у жiнок (n = 13) через 24 годин пiсля прийому препарату. Менша кiлькiсть жiнок нiж чоловiкiв, включених до дослiдження, не дає змоги зробити остаточнi висновки.

Клiнiчнi ефективнiсть та безпека

Ефективнiсть та безпека лiкування брекспiпразолом дорослих iз шизофренiєю вивчали у двох мультинацiональних та одному регiональному (Японiя), 6-тижневих, рандомiзованих, подвiйно слiпих, плацебо-контрольованих клiнiчних дослiдженнях фiксованої дози (дослiдження 1-3), мультинацiональному, 6-тижневому, рандомiзованому, подвійно слiпому, плацебо-контрольованому, з активним референтним препаратом (кветiапiн) клiнiчному дослiдженнi з гнучкими дозами (дослiдження 4) та одному мультинацiональному, плацебо-контрольованому, 52-тижневому дослiдженнi пiдтримувального лiкування (дослiдження 5). У цих дослідженнях взяли участь 2690 пацiєнтiв вiком 18-65 рокiв.

У дослiдженнях 1, 2 i 3 дозу брекспiпразолу титрували, як описано у роздiлi «Спосiб застосування та дози»: 1 мг протягом 4 днiв, потiм по 2 мг у днi з 5 по 7. У день 8 доза збiльшувалася до 4 мг для деяких груп лiкування.

Короткостроковi дослiдження

У трьох короткострокових дослiдженнях фiксованої дози (дослiдження 1, 2 i 3) пацiєнтiв рандомiзували отримувати брекспiпразол 2 мг один раз на добу, 4 мг один раз на добу або плацебо.

У дослiдженнi 4 оцiнювали ефективнiсть, безпеку та переносимiсть брекспiпразолу з гнучким дiапазоном доз 2-4 мг/добу та доз 400-800 мг кветiапiну пролонгованого вивiльнення (XR) для оцiнки чутливостi. У цих короткострокових дослiдженнях первинна кiнцева тoчка ефективності була визначена як середня змiна вiд початкового рiвня на 6 тижнi загальних оцiнок за шкалою позитивних i негативних синдромiв (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale), багатокомпонентого перелiку, що складався з п'яти факторiв для оцiнки позитивних симптомiв, негативних симптомiв, дезорганiзованого мислення, неконтрольованої ворожостi / хвилювання та тривоги/ депресiї.

Ключевою вторинною кiнцевою точкою у дослiдженнях 1, 2 i 4 було загальне клiнiчне уявлення про тяжкiсть захворювання (CGI-S) при шизофренiї, 7-бальна оцiнка клiнiцистом тяжкостi захворювання. CGI-S також оцiнювали у дослiдженнях 3 та 5 як вторинну кінцеву точку.

Ефективнiсть брекспiпразолу також оцiнювали за декiлькома попередньо визначеними вторинними кiнцевими точками; специфiчними аспектами симптомів шизофренії ( оцінка за позитивною підшкалою PANSS, оцінка за негативною підшкалою оцінка за компонентом хвилювання PANSS [РЕС], фактори Мардера PANSS позитивні, негативні, дезорганізоване мислення, неконтрольвана ворожість / хвилювання, тривога/депресія) та аналізами вiдповiдi (визначалася як покращення на 30 % загальної оцiнки за шкалою РANSS порiвняно з початковим рiвнем або за оцiнкою CGI-1 (загальне клiнiчне уявлення про покращення захворювання) 1 [дуже значне покращення] або 2 [значне покращення]).

Ефективнiсть продемонстрована у дослiдженнi 1 для обох доз брекспiпразолу 2 мг/добу та 4 мг/добу та вiдтворена у дослiдженнi 2 тiльки для дози брекспiпразолу 4 мг/добу та у дослiдженнi 3 тiльки для дози брекспiпразолу 2 мг/добу.

У дослiдженнi 4 з гнучкими дозами у пацiєнтiв групи брекспiпразолу було чисельно бiльше полiпшення загальної оцiнки РANSS, нiж у пацiєнтiв групи плацебо, однак вiдмiннiсть на тижнi 6 не досягла статистичної значущостi для основного аналiзу ефективностi (р = 0,0560; див. таблицю 1). У цьому дослiдженнi активний референтний препарат (кветiапiн XR) був додавий тiльки для оцiнки чутливостi, окремо вiд плацебо.

Таблиця 1

Основнi результати ефективностi 6-тижневих дослiджень застосування при шизофренiї

Дослідження	Група лiкування	n	Основний показник ефективностi: PANSS
Середня оцiнка на початковому рiвнi (СВ)	Середнэ значення LS змiни вiд початкового рiвня (СП)	Середне значения LS вiдмiнностi a,b (95 % ДI)	р-значення
1	Брекспiпразол (2 мг/добу)*	180	95,85 (13,75)	-20,73 (1,55)	-8,72 (-13,1, -4,37)	< 0,0001
	Брекспiпразол (4 мг/добу)*	178	94,70 (12,06)	-19,65 (1,54)	-7,64 (-12,0,-3,30)	0,0006
	Плацебо	178	95,69 (11,46)	-12,01 (1,60)	-	-
2	Брекспiпразол (2 мг/добу)	179	96,30 (12,91)	-16,61 (1,49)	-3,08 (-7,23, 1,07)	0,1448
	Брекспiпразол (4 мг/добу)*	181	94,99 (12,38)	-20,00 (1,48)	-6,47 (-10,6, -2,35)	0,0022
	Плацебо	180	94,63 (12,84)	-13,53 (1,52)	-	-
3	Брекспiпразол (2 мг/добу)*	113	96,55 (19,20)	-14,95 (2,00)	-7,32 (-13,04, -1,59)	0,0124
	Брекспiпразол (4 мг/добу)	109	96,39 (15,73)	-11,49 (2,10)	-3,86 (-9,71,2,00)	0,1959
	Плацебо	113	97,19 (19,27)	-7,63 (2, 11)	-	-
4	Брекспiпразол (2-4 мг/добу)	150	97,82 (10,25)	-19,99 (1,51)	- 4,1 (-8,2, 0,1)	0,0560
	Плацебо	159	98,38 (10,30)	-15,93 (1,49)	-	-

СВ - Стандартне вiдхилення

СП - Стандартна похибка

Середнє значення LS - Середнє значення за методом найменших квадратiв

ДI - Довiрчий iнтервал

* - Лiкування статистично достовiрно ефективнiше, нiж плацебо

а - Вiдмiннiсть (брекспiпразол мiнус плацебо) за середнiми значеннями, визначеними методом найменшиx квадратiв, змiни вiд початкового рiвня до тижня 6

b - Середнє значення LS, 95 % ДI та р-значення для окремих дослiджень були отримані в аналізі ММRМ (модель змiшаних ефектiв для багаторазових вимiрювань) наступним чином: центр дослідження лікування, візит та залежнiсть мiж вiзитом i терапевтичним ефектом були фiксованими ефектами, а початкове значення та зміна показника на певному вiзитi вiдносно початкового значення були коварiатами. Використовувалася неструктурована дисперсiйно-коварiацiйна матрична структура.

Основний аналiз проводили з використанням моделi ММRМ з пiдстановкою випадкових даних замiсть вiдсутнiх. Результати аналiзу чутливостi, в якому використовувалася багаторазова пiдстановка вiдсутнiх даних на основi плацебо (PMI), узгоджувалися з основним аналiзом.

Результати для ключових вторинних результатів та.додаткових кiнцевих точок пiдтверджували данi за первинною кiнцевою точкою.

У дослiдженнi 1 статистично значуще бiльше покращення оцiнки CGI-S, ключового вторинного показника ефективностi, на тижнi 6 також було продемонстровано для груп 2 мг/добу та 4 мг/добу порiвняно з групами плацебо. Через iєpapxiю тестування бiльше покращення CGI-S, яке продемонстроване для 2 мг/добу та 4 мг/добу, можна розцiнювати як пiдтверджуюче тiльки для дослiджень 2, 3 i 4 (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Ключовi вториннi результати ефективностi 6-тижневих дослiджень застосування при шизофренiї

Дослідження	Група лiкування	n	Основний показник ефективностi: CGI-S
Середня оцiнка на початковому рiвнi (СВ)	Середне значення LS змiни вiд початкового рiвня (СП)	Середне значения LS вiдмiнностi a,b (95 % ДI)	р-значення
1	Брекспiпразол (2 мг/добу)*	181	4,90 (0,64)	-1,15 (0,08)	-0,33 (-0,56, -0,10)	< 0,0056
	Брекспiпразол (4 мг/добу)*	178	4,81 (0,64)	-1,20 (0,08)	-0,37 (-0,61,-0,15)	0,0012
	Плацебо	181	4,84 (0,66)	-0,82 (0,09)	-	-
2	Брекспiпразол (2 мг/добу)	180	4,96 (0,65)	-0,99 (0,09)	-0,19 (-0,42, 0,05)	0,1269
	Брекспiпразол (4 мг/добу)*	183	4,85 (0,64)	-1,19 (0,08)	-0,38 (-0,62, -0,15)	0,0015
	Плацебо	181	4,87 (0,61)	-0,81 (0,09)	-	-
3	Брекспiпразол (2 мг/добу)*	113	4,80 (0,78)	-0,84 (0,11)	-0,35 (-0,67, -0,03)	0,0308
	Брекспiпразол (4 мг/добу)	109	4,71 (0,75)	-0,64 (0,12)	-0,16 (-0,48, -0,17)	0,3461
	Плацебо	113	4,73 (0,71)	-0,48 (0,12)	-	-
4	Брекспiпразол (2-4 мг/добу)	150	4,96 (0,59)	-1,21 (0,08)	- 0,27 (-0,49, -0,06)	0,01462
	Плацебо	159	4,94 (0,57)	-0,93 (0,08)	-	-

СВ - Стандартне вiдхилення

СП - Стандартна похибка

Середнє значення LS - Середнє значення за методом найменших квадратiв

ДI - Довiрчий iнтервал

* - Лiкування статистично достовiрно ефективнiше, нiж плацебо

а - Вiдмiннiсть (брекслiпразол мiнус плацебо) за середнiми значениями, визначеними за методом квадратiв, змiни вiд початкового рiвня до тижня 6

b - Середня доза 3,5 мг/добу

Дослiдження пiдтримання ефективностi

У дослiдженнi 5, довгостроковому дослiдженнi, призначеному для оцiнки пiдтримання ефекту брекспiпразолу шляхом оцiнки затримки часу до майбутнього рецидиву шизофренiї, пацiєнти з шизофренiєю, якi вiдповiли на лiкування брекспiпразолом 1-4 мг/добу, були стабiлiзованi протягом 12-36 тижнiв, а потiм paндомiзoвaнi подвiйним спiпим способом, щоб продовжити лiкування стабiлiзуючою дозою брекспiпразолу (n = 96) або отримувати плацебо (n = 104) протягом 52 тижнiв аналiзi або до рецидиву.

В основному аналiзi часу до майбутнього рецидиву пацiєнти, якi отримували брекспiпразол, продемонестрували значно бiльший промiжок часу до рецидиву порiвняно з пацiєнтами, якi отримували плацебо (р < 0,0001). На тижнi 52 брекспiпразол (13,5 %) знижував ризик майбутнього рецидиву на 71 % порiвняно з плацебо (38,5 %). Пiд час стабiлiзації брекспiпразол покращував клiнiчну перенесення симптоматику (оцiнювання за PANSS, CGI-S -i CGJ-I [коварiацiйний аналіз - ANCOVA, перенесення данних останнього спостереження вперед - LOCF] та функцiональнiсть (оцiнювання за шкалою загальної оцiнки функцiонального статусу (GAF) [ANCOVА LOCF]). Цi покращення зберiгалися пiд час 52-тижневої подвiйно-слiпої пiдтримувальної фази у пацiєнтiв, якi отримували брекспiпразол, тодi як у пацiєнтiв, рандомiзованих отримувати плацебо, спостерiгалося погiршення оцiнок PANSS, CGI-S, CGI-I та GAF [ANCOVA LOCF]). Порiвняно з плацебо брекспiпразол пiдтримував контроль симптомiв та функцiональнiсть.

Дiти

Європейське агентство лiкарських засобiв вiдтермiнувало зобов' язання надати результати дослiджень ефективностi та безпеки брекспiпразолу у дiтей вiком вiд 13 до 18 рокiв (iнформацiю щодо застосування дiтям див. у роздiлi «Спосiб застосування та дози»).

Фармакокiнетuка.

Всмоктування

Брекспiпразол всмоктується пiсля прийому таблетки, досягаючи максимальної концентрацiї у плазмi кровi через 4 години пiсля одноразової дози, абсодютна бiодоступнiсть при пероральному прийомi таблетованої лiкарської форми становить 95,1 %. Рiвноважнi концентрацiї брекспiпразолу досягаються впродовж 10-12 днiв дозування. Застосування таблетки брекспiпразолу 4 мг зi стандартним прийомом їжi з високим вмiстом жиру суттєво не впливало на Cmaх або AUC брекспiпразолу. Пiсля одноразової та багаторазових доз один раз на добу експозицiя брекспiпразолу (Cmax i AUC) зростали пропорцiйно прийнятiй дозi. На основi досліджень in vivo брекспiпразол не є субстратом і інгібітаром ефлюксних транспортерiв, таких як білок множинної резистентностi до лiкарських засобiв (МDR) 1, P-gp та BCRP.

Розподiл

Об'єм розподiлу брекспiпразолу пiсля внутрiшньовенного введення високий (1,56 л/кг ± 0,418 л/кг), що вказує на позасудинний розподiл. Брекспiпразол значною мiрою зв'язуються з бiлками плазми кровi (бiльше нiж на 99 %), iз сироватковим альбумiном та α1-кислотним глiкопротеїном, i на зв'язування з бiлками не впливає порушення функцiї нирок або печiнки. На основi результатiв дослiджень in vitro на зв'язування брекспiпразолу з бiлками не впливають варфарин, дiазепам i дигiтоксин.

Бiотрансформацiя

На основi результатiв in vitro дослiджень метаболiзму, в яких використовували рекомбiнантний цитохром Р450 людини, метаболiзм брекспiпразолу переважно опосередковується СУРЗА4 та CYP2D6 з утворенням окислювальних метаболiтiв. На основi даних in vitro брекспiпразол не iнгiбує або незначно iнгiбує iншi ферменти СУР450. In vivo метаболiзм брекспiпразолу переважно опосередковується СУР3А4 та CYP2D6 з утворенням окислювальних метаболітів, серед яких тільки один метаболіт, DM-3411 становить більше ніж 10 % експозиції у плазмі крові.

У рівноважному станi DM-3411 становить вiд 23,1 % до 47,7 % експозиції (AUC) брекспiпразолу в плазмi кровi. Слiд зазначити, що у доклiнiчних дослiдженнях in vivo продемонстровано, що при клінічно значущій експозиції брекспiпразолу в плазмі крові, експозицій DM-3411 в мозку була нижче межi визначення. Таким чином, вважається, що DM-3411 не сприяє терапевтичним ефектам брекспiпразолу.

Виведення

Пiсля одноразової пероральної дози [14С]-мiченого брекспiпразолу приблизно 24,6 % та 46 % введеної радiоактивностi виводилося iз сечею та калом вiдповiдно. Менше нiж 1 % незмiненого брекспiпразолу виводилося із сечею та приблизно 14 % пероральної дози виводилося у незмiненому виглядi з калом. Видимий пероральний клiренс брекспiпразолу у формi таблеток пiсля застосування один раз на добу становить 19,8 (± 11,4) мл/год/кг. Пiсля багаторазового застосування брекспiпразолу один раз на добу термiнальний перiод напiввиведення брекспiпразолу та його основного метаболiту DM-3411, становить 91,4 години та 85,7 години відповідно.
Лiнiйнiсть/нелiнiйнiсть

Фармакокiнетика брекспiпразолу є дозопропорцiйною та незмiнною у часi пiсля одноразового (0,2-8 мг) та багаторазового (0,5-4 мг) застосування один раз на добу.

Фармакокiнетика в особливих популяцiях пацiєнтiв

Вiк

Пiсля одноразової дози брекспiпразолу (2 мг) у пацiєнтiв лiтнього вiку (вiком вiд 65 рокiв) спостерiгали подiбну системну експозицiю брекспiпразолу (Cmax та AUC) порiвняно з дорослими пацiєнтами (вiк 18-45 рокiв; див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Особливостi застосування»).

Стать

У популяцiйному фармакокiнетичному аналiзi встановлено, що стать є статистично значущою коварiатою. Було оцiнено, що експозицiя (AUC) брекспiпразолу у жiнок на 25 % вища, нiж у чоловiкiв (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Раса

Хоча спецiальнi фармакокiнетичнi дослiдження не проводили, за результатами популяцiйного фармакокiнетичного аналiзу не виявлено доказiв клiнiчно значущих вiдмiнностей, пов'язаних з расою, у фармакокiнетицi брекспiпразолу.

Генотип СУР2D6

Популяцiйний фармакокiнетичний аналiз продемонстрував, що у пацiєнтiв iз повiльним метаболiзмом CYP2D6 експозицiя брекспiпразолу на 47 % вища порiвняно з пацiєнтами iз швидким метаболiзмом (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

Паління

За результатами дослiджень in vitro з використанням ферментiв печiнки людини встановлено, що брекспiпразол не є субстратом СУР1А2, тому палiння не впливає на фармакокiнетику брекспiпразолу.

Порушення функції нирок

У пацiєнтiв (n = 10) iз тяжким порушенням функцiї нирок (клiренс креатинiну < 30 мл/хв) AUC брекспiпразолу при пероральному прийомi (одноразова доза 3 мг) порiвняно зi здоровими добровольцями зростала на 68 %, тодi як Cmax не змiнювалася. Для пацiєнтiв iз помiрним або тяжким порушенням функцiї нирок (клiренс креатинiну < 60 мл/хв) максимальну рекомендовану дозу зменшують до 3 мг один раз на добу (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

Порушення функції печiнки

У пацiєнтiв (n = 22) iз рiзними ступенями порушення функцiї печiнки (класи А, В i С за класифiкацiєю Чайлда- П'ю) AUC брекспiпразолу при пероральному прийомi (одноразова доза 2 мг) порiвняно з вiдповiдними здоровими добровольцями зростала на 24 % при легкому порушеннi функцiї печiнки, на 60 % при помiрному порушеннi функцiї печiнки та не змiнювалася при тяжкому порушеннi функцiї печiнки. Для пацiєнтiв iз помiрним або тяжким порушенням функціїпечінки (класи В і С за класифікацією Чайлда- П'ю) максимальну рекомендовану дозу зменшують до 3 мг один раз на добу (див. розділ «Спосiб застосування та дози»).

Діти

Безпека та ефективнiсть застосування брекспiпразолу дiтям та пiдлiткам вiком 18 років не встановленi (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

Доклiнiчнi данi з безпеки

Ефекти, що спостерiгались у дослiдженнях токсичностi повторних доз на щурах i мавпах, переважно були пов'язанi зi збiльшеною фармакологiчною активнiстю брекспiпразолу. На основi AUC0-24год максимальнiй рекомендованiй для людини (МРДЛ) 4 мг/добу межі безпеки для самок i самцiв щурiв та мавп отримати було неможливо.

Серцево-судинна токсичнiсть

Пiсля перорального введення брекспiпразол знижував артерiальний тиск та подовжував iнтервал QT у дослiдженнi фармакологii' безпеки на самцях собак, якi були у свiдомостi, у дослiдженнях токсичностi повторних доз па самцях i самках мавп та у дослiдженнi токсичного впливу на молодих самцях i самках собак. Ефект брекспiпразолу щодо зниження артерiального тиску пов'язується з очiкуваною блокадою а1-адренорецепторiв у периферичних кровоносних судинах.

Генотоксичнiсть, канцерогеннiсть

Брекспiпразол не продемонстрував жодного генотоксичного потенцiалу в in vitro та in vivo дослiдженнях iз використанням клiнiчно значущих експозицiй. При пероральному введеннi брекспiпразолу не пiдвишувалася частота пухлин у 2-рiчному дослiдженнi канцерогенностi на самцях i самках щурiв та на самцях мишей при експозицiях, що перевищували МРДЛ у 4,4 та 3,1 рази. У самок мишей спостерiгали пiдвищення частоти аденокарциноми та аденосквамозної карциноми молочної залози та аденоми дистальної частини гiпофiза при експозицiях подiбних або навiть нижчих за клiнiчно релевантнi експозиції цi опосередкованi пролактином ендокриннi пухлини також спостерiгали у гризунiв при введеннi iнших антипсихотичних засобiв. Клiнiчна значущiсть цих даних не встановлена.

Репродуктивна токсичнiсть

Пiсля перорального введення брекспiпразол не впливав на фертильнiсть самцiв щурiв, але подовжував диеструс i знижував фертильнiсть у самок щурiв при рiвнях експозицiї подiбних або навiть нижчих за рiвнi, що досягаються клінічно при МРДЛ. Суттєве зростання преiмплантацiйних втрат спостерiгали при експозицiї, шо у 4,1 рази перевищувала клiнiчну при МРДЛ. У дослiдженнях токсичного впливу на ембрiофетальний розвиток брекспiпразол не чинив тератогенного ефекту у щурiв при пероральному введеннi та рiвнях експозицiї (на основi даних у невагiтних самок щурiв), що досягаються клiнiчно при МРДЛ. У кролiв спостерiгали вади розвитку хребцiв у 3 плодiв iз 2 послiдiв при материнських токсичних пероральних дозах брекспiпразолу з експозицiєю, що приблизно у 16,5 рази перевищувала клiнiчну при МРДЛ.

Затримка росту, психiчного розвитку та зниження життездатностi потомства спостерiгали при материнських токсичних дозах брекспiпразолу в дослiдженнях пре-/постнатального токсичного впливу на розвиток iз пероральним введенням щурам.

Пiсля перорального введения вагiтним самкам щурiв продемонстроване перенесення брекспiпразолу до плоду та у молоко в концентрацiях, що загалом були порiвнянними з рiвнями в материнськiй кровi.

Показання

Лiкування шизофренiї у дорослих пацiєнтiв.

Протипоказання

Гiперчутливiсть до дiючої речовини або до будь-якої з допомiжних речовин.

Спадковi проблеми непереносимостi галактози, тотальний дефiцит лактази або мальабсорбцiя глюкози-галактози.

Дитячий вiк до 18 рокiв.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Брекспiпразол переважно метаболiзується СУРЗА4 та CYP2D6.

Потенцiйний вплив iнших лiкарських засобiв на дiю брекспiпразолу

Інгiбiтори СУРЗА4

Одночасне застосування кетоконазолу (200 мг два рази на добу протягом 7 днiв), потужного iнгiбiтopa СУРЗА4, з одноразовою пероральною дозою 2 мг брекспiпразолу призводило до пiдвищення AUC брекспiпразолу на 97 %, але Cmax не змiнювалася. На пiдставi результатiв дослiджень взаємодiї рекомендується корекцiя дозування брекспiпразолу до половини дози у разi однодно часного застосування потужних iнгiбiторiв СУРЗА4 (iтраконазол, кетоконазол, ритонавір i кларитромiцин).

lндуктори СУРЗА4

Одночасне застосування рифампiцину (600 мг два рази на добу протягом 12 днiв), потужного iндуктора СУРЗА4, з одноразовою пероральною дозою 4 мг брекспiпразолу призводило до зниження Cmax i AUC брекспiпразолу на 31 % i 73 % вiдповiдно. Якщо брекспiпразол застосовують одночасно iз потужним iндуктором СУРЗА4 (наприклад рифампiцин), загальну добову дозу брекспiпразолу слiд збiльшити приблизно в три рази порiвняно з рекомендованою добовою дозою (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»). Дозування один раз на добу при сумiсному застосуваннi iндукторiв СУРЗА4 призводить до високих коливань вiд пiкових до мiнiмальних концентрацiй, тому слiд вiддавати перевагу подiлу добової дози на два прийоми.

Iнгiбiтори CYP2D6

При одночасному застосуваннi одноразової пероральної дози 2 мг брекспiпразолу з хiнiдином (324 мг/добу протягом 7 днiв), потужним iнгiбiтором CYP2D6, AUC брекспiпразолу збiльшувалася на 94 %, а Cmax не змiнювалася. На пiдставi результатiв дослiджень взаємодiї рекомендується корекцiя дозування брекспiпразолу до половини дози у разi супутнього застосування потужного iнгiбiтopa CYP2D6 (хiнiдин, пароксетин i флуоксетин).

За результатами популяцiйного фармакокiнетичного аналiзу у пацiєнтiв зi швидким метаболiзмом СУР2D6, якi отримують iнгiбiтори СУРЗА4 i CYP2D6, або у пацiєнтiв iз повiльним метаболiзмом СУР2D6, якi отримують потужний iнгiбiтop СУРЗА4, очiкується приблизно 4-5 разове збiльшення концентрацiй брекспiпразолу, тому таким пацiєнтам рекомендується зменшення дози у чотири рази (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

Потенцiйний вплив брекспiпразолу на дiю iнших лiкарських засобiв

За результатами дослiджень in vitro клінічно значуща фармакокiнетична взаємодiя брекспiпразолу з лiкарськими засобами, якi метаболiзуються ферментами цитохрому Р450, малоймовiрна. Брекспiпразол не впливає на всмоктування лiкарських засобiв, якi є субстратами транспортерiв BCRP (бiлок резистентностi раку молочної залози) та P-gp (Р-глiкопротеїн).

Слiд з обережнiстю застосовувати брекспiпразол одночасно з iншими лiкарськими засобами, якi подовжують iнтервал QT або порушують електролiтний баланс.

При одночасному застосуваннi брекспiпразолу з лiкарськими засобами, якi пiдвищують рiвень креатинфосфокiнази (КФК), слiд враховувати можливий адитивний ефект брекспiпразолу щодо пiдвищення рiвня КФК.

Фармакодинамiчнi взаємодії

На сьогоднi вiдсутнi данi щодо фармакодинамiчних взаємодії брекспiпразолу. Слiд дотримуватись обережностi при призначеннi з iншими лiкарськими засобами. Враховуючи основний вплив брекспiпразолу на центральну нервову систему (ЦНС), слiд дотримуватись обережностi у разi одночасного прийому алкоголю або iнших препаратiв, що впливають на ЦНС, через можливi перехреснi небажанi реакції, наприклад седацiєю (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Особливості щодо застосування

Пiд час лiкування антипсихотичними засобами покращення клінічного стану пацiєнта може досягатися впродовж перiоду вiд декiлькох днiв до декiлькох тижнiв. Упродовж цього перiоду слiд ретельно спостерiгати за пацiєнтами.

Суїцидальне мислення та поведiнка

Поява суїцидальної поведiнки властива психотичним захворюванням роздадам настрою та в деяких випадках спостерiгалася невдовзi пiсля початку чи пiсля переходу на антипсихотичне лiкування, включаючи лiкування брекспiпразолом (див. розділ «Побічні реакції»).

Антипсихотичне лiкування слiд супроводжувати ретельним наглядом за пацієнтами з високим ризиком.

Серцево-судиннi порушення

Застосування брекспiпразолу не вивчали у пацiєнтiв з iнфарктом мiокарда/iшемiчною хворобою серця або клiнiчно значущим серцево-судинним захворюванням в анамнезi, оскiльки таких пацiєнтiв не включали до клiнiчних дослiджень.

Брекспiпразол слiд з обережнiстю застосувати пацієнтам зі встановпеним серцево-судинним захворюванням (iнфаркт мiокарда чи iшемiчна хвороба серця в анамнезi, серцева недостатнiсть або порушення провiдностi), цереброваскулярним захворюванням, а також при станах, що сприяють артерiальнiй гiпотензiї (зневоднення, гiповолемiя та лiкування антигiпертензивними лiкарськими засобами) або артерiальнiй гiпертензiї (включаючи артерiальну гiпертензiю на пiзнiх стадiях або злоякiсну).

Подовження iнтервалу QT

У пацiєнтiв, якi отримують лiкування антипсихотичними засобами, може виникати подовження iнтервалу QT. У клiнiчних дослiдженнях повiдомляли тiльки про декiлька несерйозних випадкiв подовження iнтервалу QT пiд час застосування брекспiпразолу. Слiд дотримуватися обережностi при призначеннi брекспiпразолу пацiєнтам зi встановленим серцево-судинним захворюванням, подовженням iнтервалу QT у сiмейному анамнезi, порушенням електролiтного балансу або при одночасному застосуваннi з лiкарськими засобами, що подовжують iнтервал QT (див. роздiли «Фармакодинамiка» та «Побiчнi реакцiї»).

Венозна тромбоемболiя

Повiдомляли про випадки венозної тромбоемболiї (ВТЕ) при застосуваннi антипсихотичних засобiв. Оскiльки у пацiєнтiв, якi отримують лiкування антипсихотичними засобами, часто наявнi фактори ризику ВТЕ, слiд виявляти всi можливi фактори ризику ВТЕ перед i пiд час лiкування брекспiпразолом i вживати запобiжних заходiв.

Ортостатuчна гiпотензiя та синкопе

Побiчнi реакцiї, пов' язанi з ортостатичною гiпотензiєю, можуть включати запаморочення, переднепритомний стан та тахiкардiю. Загалом цi ризики с вищими на початку лiкування антипсихотичними засобами та пiд час збiльшення дози. До пацiєнтiв iз пiдвищеним ризиком розвитку цих побiчних реакцiй (наприклад пацiєнти лiтнього вiку) або з пiдвищеним ризиком розвитку ускладнень артерiальної гiпотензії належать пацiєнти з дегiдратацiєю, гiповолемiєю, лiкуванням антигiпертензивними препаратами, серцево-судинним захворюванням в анамнезi (наприклад серцева недостатнiсть, iнфаркт мiокарда, iшемiя або порушення провiдностi), цереброваскулярним захворюванням в анамнезi, а також пацiєнти, якi ранiше не отримували антипсихотичнi засоби. Таким пацiєнтам слiд застосовувати нижчу початкову дозу з бiльш повiльним титруванням та контролювати ортостатичнi життєвi показники (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

Злоякiсний нейролептичнuй синдром (ЗНС)

Про комплекс потенцiйно летальних симптомiв, що називається злоякiсний нейролептичний синдром (ЗНС), повiдомляли у зв'язку з антипсихотичним лiкуванням, включаючи брекспiпразол (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Клiнiчними проявами ЗНС є гiперпiрексiя, ригiднiсть м'язiв, змiна психiчного стану та ознаки нестабiльностi вегетативної нервової системи (нерегулярний пульс або нестабiльний артерiальний тиск, тахiкардiя, посилене потовидiлення та серцева аритмiя). Додатковi ознаки можуть включати пiдвищений рiвень креатинфосфокiнази, мiоглобiнурiю (рабдомiолiз) та гостру ниркову недостатнiсть. Якщо у пацiєнта виникають ознаки та симптоми, що вказують на ЗНС, або наявна нез'ясована висока температура тiла без додаткови клінічних проявiв ЗНС, необхiдно негайно припинити застосування брекспiпразолу.

Екстрапiрамідні симптомu

Екстрапiрамiднi симптоми (включаючи гостру дистонiю) є вiдомими ефектами класу
антипсихотичних засобiв. Брекспiпразол cлід застосовувати з обережністю пацієнтам з екстрапірамідними симптомами в анамнезi.

Пiзня дискiнезiя

У пацiєнтiв, якi отримують антипсихотичнi засоби, може розвитися синдром постійно незворотних мимовiльних дискiнетичних рухiв. Хоча синдром найбільш поширений серед пацієнтiв лiтнього вiку, особливо жiнок лiтнього вiку, неможливо покладатися на оцiнки поширеностi, щоб передбачити у яких пацiєнтiв на початку антипсихотичного лiкування може розвинутися цей синдром. У разi появи ознак та симтомiв пiзньої дискiнезiї у пацiєнта, який отримує брекспiпразол, слiд розглянути зменшення дози або припинення застосування брекспiпразолу. Пiсля припинення лiкування можливе тимчасове загострення або навiть поява цих симтомiв.

Цереброваскулярнi побiчнi реакцii

У плацебо-контрольованих дослiдженнях при застосуваннi деяких антипсихотичних засобiв пацiєнтам лiтнього вiку з деменцiєю спостерiгалася вища частота цереброваскулярних побiчних реакцiй (iнсульт та транзиторнi iшемiчнi атаки), у тому числi з летальним наслiдком, порiвняно з пацiєнтами, якi отримували плацебо.

Пацiєнти лiтнього вiку iз психозом, пов 'язаним iз деменцiєю

Брекспiпразол не дослiджували у пацiєнтiв лiтнього вiку з деменцiєю та не рекомендується застосовувати пацiєнтам лiтнього вiку з деменцiєю через пiдвищений ризик загальної смертностi.

Гiперглiкемiя та цукровий дiабет

Про гiперглiкемiю, у деяких випадках надзвичайно тяжку та пов'язану з кетоацидозом, гiперосмолярною комою або летальним наслiдком, повiдомляли у пацiєнтiв, якi отримували атиповi антипсихотичнi засоби. Фактори ризику, що можуть сприяти розвитку в пацiєнта тяжких ускладнень, включають ожирiння та цукровий дiабет у сiмейному анамнезi.

Пацiєнтiв, якi отримують лiкування антипсихотичними засобами, включаючи брекспiпразол, слiд спостерiгати щодо ознак i симптомiв гiпepглiкeмiї (таких як полiдипсiя, полiурiя, полiфагiя та слабкiсть). Рiвень глюкози плазми кровi натще слiд визначати до або незабаром пiсля початку лiкування антипсихотичними засобами. Пiд час тривалого лiкування слiд регулярно визначати рiвнi глюкози плазми кровi для виявлення погiршення контролю рiвня глюкози.

Збiльшення маси тiла та дислiпiдемiя

Антипсихотичнi засоби, у тому числi брекспiпразол, пов'язують зi змiнами метаболiзму, включаючи збiльшення маси тiла та дислiпiдемiю. Пiдвищення частоти випадкiв збiльшення маси тiла спостерiгалося при збiльшеннi тривалостi лiкування брекспiпразолом (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). На початку лiкування слiд оцiнити лiпiдний профiль. Клiнiчний монiторинг маси тiла та лiпiдного профiлю рекомендується на початковому рiвнi та протягом лiкування.

Судоми

Як й iншi антипсихотичнi засоби, брекспiпразол слiд з обережнiстю застосовувати пацiєнтам iз судомними разладами в анамнезi чи iншими захворюваннями, при яких потенцiйно знижується судомний пopiг. Про судоми повiдомляли пiд час застосування брекспiпразолу (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Регуляцiя температури тiла

Застосування антипсихотичних препаратiв пов'язане iз порушенням здатностi органiзму знижувати температуру тiла. Слiд з обережнiстю призначати брекспiпразол пацiєнтам зi станами, що сприяють пiдвищенню темпера.тури тiла, до яких належать iнтенсивнi фiзичнi навантаження, вплив сильної спеки, одночасне застосування лiкарських засобiв з антихолiнергiчною активнiстю або дегiдратацiя.

Дисфагiя

Порушення моторики стравоходу та аспiрацiю пов'язують iз застосуванням антипсихотичних засобiв. Брекспiпразол слiд з обережнiстю застосовувати пацiєнтам iз ризиком розвитку аспiрацiйної пневмонiї.

Порушення контролю імпульсивностi

Про порушення контролю iмпульсивностi, включаючи патологiчну схильнiсть до азартних iгop, повiдомляли у пацiєнтiв, якi отримували брекспiпразол. У пацiєнтiв може виникати посилення патологiчної схильностi, особливо до азартних iгop, яку вони не здатнi
прийому брекспiпразолу. lншi повiдомленi випадки патологiчної схильності включають компульсивну сексуальну поведiнку, копульсивнi покупки, неконтрольований під час вживання їжi та iншi види iмпульсивної та компульсивної поведiнки. У пацїєнтів із порушенням iмпульсивностi в анамнезi може бути пiдвищений ризик, тому за такими пацієнтами слiд ретельно спостерiгати. Оскiльки пацiєнти можуть не визнавати таку поведiнку як патологічну, важливо, щоб лiкарi запитували пацiєнтiв або доглядаючих за ними осiб конкретно про розвиток нових або посилених порушень контролю iмпульсивностi або iнших форм компульсивної поведiнки пiд час лiкування брекспiпразолом. Слiд зазначити, що симптоми порушення контродю iмпульсивностi можуть бути пов'язанi з основним захворюванням, однак у деяких випадках повiдомляпи про зникнення патологічної схильності при зменшенні дози препарату або при припиненнi лiкування. Компульсивна поведiнка може нанести шкоду пацiєнту та iншим людям, якщо вона не розпiзнана. Якщо у пацiєнта розвиваються такi схильностi пiд час прийому брекспiпразолу, слiд розглянути зменшення дози або припинення застосування брекспiпразолу (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Лейкопенiя, нейтропеиiя та агранулоцитоз

Лейкопенiя, нейтропенiя та агранулоцитоз (включаючи випадки з летальним наслiдком) спостерiгалися пiд час лiкування антипсихотичними засобами. Можливi фактори ризику розвитку лейкопенії/нейтропенiї включають попередньо знижене число лейкоцитiв та обумовленi лiкарськими засобами лейкопенiю/нейтропенiю в анамнезi. Пацiєнтiв iз наявним низьким числом лейкоцитiв або обумовленою лiкарським засобом лейкопенiєю/нейтропенiєю в анамнезi слiд часто контролювати (розгорнутий аналiз кровi) протягом перших мiсяцiв лiкування та припинити застосування брекспiпразолу при появi перших ознак зменшення числа лейкоцитiв за вiдсутностi iнших причинних факторiв. Пацiєнтiв iз нейтропенiєю слiд ретельно спостерiгати для виявлення лихоманки та iнших симптомiв або ознак iнфекцiї та застосовувати вiдповiдне лiкування в разi появи таких симптомiв або ознак. Пацiєнтам iз тяжкою нейтропенiєю (абсолютне число нейтрофiлiв < 1000/мм3) слiд припинити застосування брекспiпразолу та спостерiгати за їхнiми показниками лейкоцитiв до вiдновлення.

Пролактин

Брекспiпразол може пiдвищувати рiвнi пролактину. Пiдвищення рiвня пролактину, пов'язане з лiкуванням брекспiпразолом, зазвичай є незначним та може зникати при продовженнi застосування. Однак у деяких нечастих випадках ефект мiг зберiгатися впродовж застосування препарату (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Лактоза

Препарат Рексалтi таблетки, вкритi плiвковою оболонкою, містить лактозу. Пацiєнтам iз рiдкiсними спадковими проблемами непереносимостi галактози, тотальною лактазною недостатнiстю або мальабсорбцiєю глюкози-галактози не слiд приймати цей лiкарський засiб.

Застосування у перiод вагiтностi або годування груддю.

Вагiтнiсть

Данi щодо застосування брекспiпразолу вагiтним вiдсутнi або обмеженi. Дослiдження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичнiсть (див. роздiл «Фармакокiнетика. Доклiнiчнi данi з безпеки»). Брекспiпразол не рекомендується вагiтним та жінкам репродуктивного вiку, якi не застосовують контрацепцiю.

У новонароджених, матерi яких отримували антипсихотичнi засоби, у тому числi брекспiпразол, протягом третьего триместру вагiтностi, icнyє ризик розвитку побiчних реакцiй, включно з екстрапiрамiдними симптомами та/або синдромом вiдмiни, якi можуть бути рiзними за тяжкiстю та тривалiстю. Надходили повiдомлення про випадки збудження, гiпертонiї, гiпотонiї, тремору, сонливостi, респiраторного дистресу або розладiв годування. Отже, необхiдний ретельний нагляд за станом новонароджених.

Годування груддю

Невiдомо, чи екскретується брекспiпразол/метаболiти у грудне молоко людини. Згiдно з наявними фармакодинамiчними/токсикологiчними даними у тварин, б екскретуються у грудне молоко щурiв (див. роздiл «Фармакокiнетика, Доклінічні дані з безпеки»). Ризик для новонароджених/немовлят не можна виключити. Необхідно прийняти рiшення щодо припинення годування груддю або припинення, утримання від терапії брекспiпразолом з урахуванням користi грудного вигодовування для дитини та переваги терапії для жінки.

Фертильнiсть

Вплив брекспiпразолу на фертильнiсть людини не вивчали. Дослiдження на тваринах продемонстрували зниження фертильностi у самок (див. роздiл «Фармакокiнетика. Доклiнiчнi дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Брекспiпразол чинить незначний або помiрний вплив на здатнiсть керувати транспортними засобами та працювати з механiзмами завдяки потенцiйному впливу на нервову систему з такими частими побiчними реакцiями, як седацiя та запаморочення (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Спосіб застосування та дози

Лiкарський засiб Рексалтi приймають один раз на добу незалежно вiд прийому їжi.

Рекомендована початкова доза брекспiпразолу становить 1 мг один раз на добу у днi з 1 по 4.

Рекомендований дiапазон цiльової дози становить 2-4 мг один раз на добу.

Залежно вiд клiнiчної вiдповiдi пацiєнта та переносимостi дозу брекспiпразолу можна титрувати до 2 мг один раз на добу у днi з 5 по 7 i надалi до 4 мг у день 8.

Максимальна рекомендована добова доза становить 4 мг.

Перехiд з iншuх антuпсuхотичнuх засобiв на брекспiпразол

При переходi з iнших антипсихотичних засобiв на брекспiпразол рекомендуеться поступове перехресне титрування: поступова вiдмiна попереднього лiкування одночасно з початком лiкування брекспiпразолом.

Перехiд з брекспiпразолу на iншi антипсuхотичнi засоби

При переходi з терапії брекспiпразолом на iншi антипсихотичнi засоби поступове перехресне титрування не потрiбне: застосування нового антипсихотичного засобу розпочинають у найменшiй дозi одвочасно з вiдмiною брекспiпразолу. Слiд враховувати, що концентрацiя брекспiпразолу в плазмi кровi буде зменшуватися поступово з повним вимиванням впродовж 1-2 тижнiв.

Особливi популяцiї

Пацiєнтu лiтнього вiку

Безпека та ефективнiсть лiкування брекспiпразолом шизофренiї у пацiєнтiв вiком вiд 65 рокiв не встановленi (див. роздiли «Фармакокiнетика» та «Особливостi застосування»). Неможливо рекомендувати мiнiмальну ефективну/безпечну дозу для цiєї популяцiї пацiєнтiв.

Пацiєнтu з порушенням функцiї нирок

Максимальну рекомендовану дозу для пацiєнтiв iз помiрним i тяжким порушенням функцiї нирок зменшують до 3 мг один раз на добу (див. роздiл «Фармакокiнетика»).

Пацiєнти з порушенням функцiї печiнки

Максимальну рекомендовану дозу для пацiєнтiв iз помiрним i тяжким порушенням функцiї печiнки (≥ 7 балiв за шкалою Чайлда - П'ю) зменшують до 3 мг один раз на добу (див. роздiл «Фармакокiнетика»).

Пацiєнти з повiльним метаболiзмом CYP2D6

Модифiкацiя дозування до половини рекомендованої дози потрiбна пацiєнтам iз відомим статусом повiльного метаболiзму CYP2D6. Додаткове зменшення дозування до чвертi рекомендованої дози потрiбне пацiєнтам iз повiльним метаболiзмом CYP2D6, якi отримують потужнi чи помiрнi iнгiбiтори СУРЗА4 (див. роздiли «Фармакокiнетика» та «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй»).

Корекцiя дози через лiкарськi взаємодiї

Корекцiю дози слiд проводити пацiєнтам, якi одночасно отримують потужні індуктори/індуктори СУРЗА4 або потужнi iнгiбiтори CYP2D6. При вiдмiнi iнгiбiтора/індуктора СУРЗА4 або iнгiбiтора CYP2D6 може бути необхiдпим повернення до звичайної дози (див. розділ «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй»).

У разi побiчних реакцiй, незважаючи на корекцiю дози Рексалтi, слiд переглянути доцільнiсть супутнього застосування Рексалтi та iнгiбiтора CYP2D6 або СУРЗА4.

Таблиця 3

Корекцiя дози Рексалтi у пацiєнтiв iз повiльним метаболiзмом CYP2D6 при одночасному застосуваннi iнгiбiторiв ферментiв цитохрому

Фактори	Корекція дози
Пацiєнти з повiльним метаболiзмом CYP2D6
Пацiєнти з повiльним метаболiзмом CYP2D6	Застосовувати половину рекомендованої дози
Пацiєнти з повiльним метаболiзмом CYP2D6, якi отримують потужнi/помiрнi iнгiбiтори СУРЗА4	Застосовувати чверть рекомендованої дози
Пацiєнти, якi отримують iнгiбiтори CYP2D6 та/або iнгiбiтори СУРЗА4
Потужнi iнгiбiтори CYP2D6	Застосовувати половинv рекомендованої
Потужнi iнгiбiтори СУРЗА4	Застосовувати половинv рекомендованої
Потужнi/помiрнi iнгiбiтори CYP2D6 iз потужними/помiрними iнгiбiторами СУРЗА4	Застосовувати чверть рекомендованої дози

Пацiєнти, якi отримують потужнi iндуктори СУРЗА4

Якщо брекспiпразол застосовують одночасно iз потужним:и iндукторами СУРЗА4 (наприклад рифампiцин) пацiєнтам, стан яких стабiлiзований брекспiпразолом, добову дозу брекспiпразолу слiд поступово титрувати до подвiйної рекомендованої дози упродовж 1-2 тижнiв. У подальшому залежно вiд клiнiчної вiдповiдi може бути необхiдною додаткова корекцiя дози, яку максимально можна збiльшити до трьох разiв вiд рекомендованої добової дози. При одночасному застосуваннi брекспiпразолу iз потужним iндуктором добова доза не повинна перевищувати 12 мг. Слiд вiддавати перевагу застосуванню добової дози у два прийом, оскiльки застосування один раз на добу призводить до високих коливань вiд пiкових до мiнiмальних концентрацiй (див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засоби та iншi види взаємодiй»).

Дiя iндукторiв СУРЗА4 розвиваеться поступово, максимальпий ефект може досягатися впродовж перiоду до 2 тижнiв пiсля початку застосуванпя. I навпаки, пiсля вiдмiни iндукцiя СУРЗА4 може тривати до 2 тижнiв.

Дiти.

Безпека та ефективнiсть застосування брекспiпразолу дiтям та пiдлiткам віком до 18 рокiв не встановленi (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

Передозування

Промивання шлунка та застосування еметакiв може бути доцiльним вiдразу пiсля передозування. У разi передозування слiд оцiнити електрокардiоrраму та при подовженнi iнтервалу QT призначити кардiомонiторинг.

Iнше лiкування передозування повинно включати пiдтримувальну терапiю, забезпечення прохiдностi дихальних шляхiв, адекватну оксигенацiю та вентиляцiю, а також симптоматичну терапiю. Ретельний медwmий нагляд та монiторинr слiд продовжувати до одужання пацiєнта.

При застосуваннi активованого вугiлля та сорбiту (50 г/240 мл) через 1 годину пiсля перорального прийому 2 мг брекспiпразолу Cmax i AUC зменшувалися на 5-23 % i 31-39 % вiдповiдно, однак наявна недостатня iнформацiя щодо терапевтичного потенцiалу активованого вугiлля при лiкуваннi передозування брекспiпразолом.

Хоча iнформацiя про вплив гемодiалiзу на лiкування передозування брекспiпразолом вiдсутня, малоймовiрно, що rемодiалiз буде корисним при лiкуваннi передозуванння оскільки брекспiпразол значною мiрою зв'язується з бiлками плазми кровi.

Побічні ефекти

Загальний огляд профiлю безпеки

Найчастiше повiдомляли про такi побiчнi реакцiї як акатизiя (5,6 %) та збільшення маси тіла 3,9 %).

Перелiк побiчних реакцiй у формi таблицi

Данi про частоту побiчних реакцiй, пов'язаних iз терапiєю брекспiпразолом, наводяться у таблицi 4. Ця таблиця грунтується на побiчних реакцiях, зареестрованих у короткострокових плацебо-контрольованих клiнiчних дослiдженнях фази 2 i 3 з вiдповiдними терапевтичними дозами (2-4 мг).

Уci побiчнi реакцiї наводяться за класами систем органiв (КСО) та частотою: дуже частi (≥ 1/10), частi (вiд ≥ 1/100 до< 1/10), нечастi (вiд ≥ 1/1000 до< 1/100), рiдкiснi (вiд ≥ 1/10 ООО до< 1/1000), дуже рiдкiснi (< 1/10 000) та частота невiдома (не може бути визначена за наявними даними). У кожнiй гpyni за частотою побiчнi peaкції наводяться у порядку зменшення серйозностi.

КСО	Дуже часті	Часті	Нечасті	Частота невiдома
Порушення з боку iмунної системи		Висипання	Ангiоневротичний набряк Кропив' янка Набряк обличчя
Порушення обмiну речовин i харчування		Збiльшення маси тiла
Порушення з боку психiки			Спроба суїциду Суїцидальне мислення	Патологiчна схиліність до азартних iгop Iмпульсивна поведiнка Неконтрольований потяг до вживания їжi Компульсивнi покупки Компульсивна сексуальна поведiнка
Порушення з боку нервової системи		Акатизiя Запаморочення Тремор Седацiя	Паркiнсонiзм	Судоми Злоякiсний нейролептичний синдром (ЗНС)
Порушення з боку серця				Подовження iнтервалу QT на електрокардiограмi
Порушення з боку судин			Венозна тромбоемболiя (включаючи легеневу емболiю та тромбоз глибоких вен) Ортостатична гiпотензiя
Респiраторнi, торакальнi та медiастинальнi порушення			Кашель
Порушення з боку травної системи		Дiарея Нудота Бiль у верхнiй дiлянцi живота	Kapiєc зубiв Метеоризм
Порушення з боку кістково-м язової системи та сполучної тканини		Бiль у спинi Біль у кінцівці	Miaлгiя	Рабдомiолiз
Вагiтнiсть, пiсляпологовi та перинатальнi стани				Синдром вiдмiни препарату у новонароджених (див. роздiл «Застосу-вання у перiод вагiтностi або годування груддю»)
Дослiдження	Підвищення рівня пролактину крові1	Підвищення рівня в креатинфосфокiнази кровi	Пiдвищення артерiального тиску Пiдвищення рiвня триглщеридш кровi Пiдвищення рiвнiв печiнкових ферментiв

1 Віднесення до категорії підвищення рівня пролактину крові базується на потенцiйно клінічно відповідному критерії > 1 х верхньої межi норми (ВМН).

Опис окремих побiчних реакцiй

Екстрапiрамiднi симптомu (ЕПС)

У групi брекспiпразолу 2-4 мг/добу найбiльш часто побiчною реакцiєю, про яку повiдомляли,
була акатизiя (5,6 %) порiвняно з 4,5 % у групi плацебо, а далi тремор (2,7 %) порiвняно з 1,2 % у групi плацебо. Частота iнших побiчних реакцiй, пов'язаних з ЕПС, про якi повiдомляли у короткострокових контрольованих дослiдженнях, становила 0,4 % (дискiнезiя), 1,8 % (екстрапiрамiдний розлад) та 0,4 % (паркiнсонiзм).

Акатизiя

У дослiдженнях фiксованих доз спостерiгався взаємозв'язок «доза-вiдповiдь» для акатизiї у
пацiєнтiв, якi отримували брекспiпразол, зi зростанням частоти при бiльш високих дозах. Частота акатизiї у гpyпax брекспiпразолу 1 мг/добу, 2 мг/добу та 4 мгдобу становила 3,0 %, 4,6 % та 6,5 % вiдповiдно, порiвняно з 5,2 % у групi плацебо.

Частота акатизiї в короткострокових контрольованих дослiдженнях (5,4 %) була подiбною до частоти у довгострокових вiдкритих дослiдженнях (5, 7 %).

Суїцuдальнiсть

У короткострокових контрольованих дослiдженнях про побiчнi реакц11, що виникли пiсля
початку лiкувапня (TEAEs), пов'язанi iз суiцидальнiстю, повiдомляли у 8 пацiєнтiв (0,5 %, 2 серйознi явища, 1 призвело до припинення лiкування) у всiх групах лiкування брекспiпразолом у 3 пацiєнтiв (0,4 %, жодного серйозного явища) у групi плацебо. У довгострокових · вiдкритих дослідженнях про TEAEs), повязані iз суїцідальністю, повідомляли у 23 пацієнтів (1,6 %). Загалом у пpoграмi клiнiчних дослiджень брекспiпразолу для лiкування був один випадок смертi через сущид, визначений дослiдником як не пов'язаний iз застосуванням препарату. У пiсляреестрацiйний перiод надходили спонтаннi повiдомлення про завершений суїцид та спробу суїциду.

Подовження інтервалу QT

У короткострокових контрольваних дослідженнях у групі брекспiпразолу 2 мг повідомляли про 3 (0,3 %) TEAEs, пов'язанi з подовженням iнтервалу QT, порiвняно з 3 (0,5) з побічними
реакцiями, повiдомленими у пацiєнтiв, якi отримували плацебо. Частота TEAEs у довгострокових дослiдженнях була подiбною до такої у короткострокових дослiдженнях.

Вплив брекспiпразолу у терапевтичних (4 мг) та надтерапевтичних (12 мг) дозах на iнтервал QT вивчали у пацiєнтiв iз шизофренiєю або шизоафективним розладом у рандомiзованому, подвiйно слiпому, плацебо- та активно контрольованому (моксифлоксацин) дослiдженні з паралельними групами. Аналізи в підгрупах цього дослідження свідчать, що подовження інтервалу QT було бiльш вираженим у жiнок нiж у чоловiкiв (див. роздiл «Фармакодинамiка»).

Збiльшення маси тiла

У короткострокових контрольованих дослiдженнях вiдсоток пацієнтiв iз клінічно значущим
збільшенням маси тіла від початкового значення ⩾ 7 %) становив 9,1 % у групi брекспiпразолу 2-4 мг/добу порiвняно з 3,8 % у гpyпi плацебо.

У довгостроковому вiдкритому дослiдженнi вiдсоток пацiєнтiв iз клінічно значущим
збiльшенням маси тiла (збiльшення маси тiла ⩾ 7 %) на будь-якому вiзитi становив 20,7 %, а 0,4 % пацiєнтiв припинили лiкування через збiльшення маси тiла. У пацiєнтiв зi збiлъшенням маси тiла ⩾ 7 % вiд початкового значення маса тiла збiльшувалася з часом iз середнiм приростом маси тiла до 10,2 кг на тижнi 52. Загалом середнє збiльшення маси тiла у групі брекспiпразолу в довгостроковому вiдкритому дослiдженнi становило 2,1 кг на тижнi 52.

Пролактин

Частота пiдвищення рiвня пролактину кровi становила 0,9 % у групi брекспiпразолу 2-4 мг
порiвняно з 0,5 % у групi плацебо у короткострокових контрольованих дослiдженнях. Пiдвищення рiвня пролактину з бiльmою частотою (1,5 % проти 0,60 %) спостерiгали у жiнок порiвняво з чоловiками у короткострокових дослiдженнях. Крiм того, частота пiдвищення рiвня пролактину> 1 х ВМН у групi брекспiпразолу 2-4 мг становила 13,7 % у жiнок порiвняно з 6,4 % у групi плацебо та 11,1 % у чоловiкiв порiвняно з 10,3 % у гpyпi плацебо.

Злоякiснuй нейролептичнuй синдром

Про потенцiйно летальний комплекс симптомiв, що називається злоякiсний нейролептичний синдром (ЗНС), повiдомляли у зв'язку з лiкуванням брекспiпразолом (див. роздiл «Особливостi застосування»).

Нудота

У короткострокових контрольованих дослiдженнях частота нудоти загалом становила 2,3 % у групi брекспiпразолу 2-4 мг порiвняно з 2,0 % у групi плацебо, частота блювання становила 1,0 % у групi лiкування брекспiпразолом порiвняно з 1,2 % у групi плацебо.

Щодо розбiжностей за статтю, то у короткострокових дослiдженнях серед пацiєнтiв, якi отримували брекспiпразол, у жiнок порiвняно з чоловiками частiше спостерiгали нудоту (4,8 % проти 2,8 %) та блювання (4,6 % проти 1,4 %); серед пацiєнтiв, якi отримували плацебо, частота нудоти становила 2,8 % у чоловiкiв пpoти 3,2 % у жiнок i частота блювання - 3,0 % у чоловiкiв проти 2,6 % у жiнок (див. роздiл «Фармакокiнетика»).

Повiдомлення про пiдозрюванi побiчнi реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Цей лiкарський засiб не потребує: спецiальних умов зберiгання. Зберiгати у недоступному для дiтей мiсцi.

Упаковка

Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 2 мг, 3 мг або 4 мг:

По 14 таблеток у блiстерах; по 2 блiстери в картоннiй коробцi.

Таблетки 1 мг:

По 10 таблеток у блiстерi; по 1 блiстеру в картоннiй коробцi.

По 14 таблеток у блiстерах; по 2 блiстери в картоннiй коробцi.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Х. Лундбек А/С.

Елаяфарм.

Мiсцезнаходження виробника та адреса мiсцепровадження його дiяльностi.

Оттiлiавей 9, Валбi, 2500, Данiя.

2881 Роуте де Крет, 3.І. Лє Буяльд-Софiя Антиполiс, 06560 Вальбонн, Францiя.

Рексалті таблетки вкриті оболонкою 4мг №28 (14х2) блістер