ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПРАДАКСА

(PRADAXA)

Склад:

діюча речовина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить 150 мг дабігатрану етексилату у виглядімезилату;

допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза;

оболонка капсули: карагенан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид (E 171), індигокармін (E 132), гіпромелоза, вода очищена;

напис на капсулі чорнилами чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (Е 1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентрований, калію гідроксид.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули з гідроксипропілметилцелюлози (0 розміру) з непрозорою світло-блакитною кришечкою із символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим білим тілом капсули із символом чорного кольору «R150», що містить жовтуваті пелети.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATХB01AE07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дабігатрануетексилатналежить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотнім прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскільки тромбін (серинова протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригнічує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічні впливи. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) таактивований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

Кількісний тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) показує приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі, яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на рТЧ знаходиться на межі кількісного визначення або нижче, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

За допомогою тесту ЧЗК можна забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест АЧТЧ є широко розповсюдженим та показує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагуляційний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека.

Етнічне походження

Ніяких клінічно важливих етнічнихвідмінностей серед пацієнтів, які є представниками народів Кавказу, афроамериканців, латиноамериканців, японців або китайців не спостерігалося.

У ході клінічних досліджень продемонстровано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної кровотечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу та загальної кровотечі у порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч в даних дозуваннях була порівнювана з варфарином. Частота інфарктів міокарду при застосуванні дабігатрану етексилату у дозі 110 мг та 150 мг два рази на добу у порівнянні з варфарином практично не збільшувалась (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 та відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етексилату у порівнянні з варфарином є покращення моніторингу МНВ.

Пацієнти з катетерною абляцією при фібриляції пересердь. Проспективне відкрите рандомізоване багатоцентрове пошукове дослідження зі сліпою центрально визначеною кінцевою точкою оцінки (RE-CIRCUIT) було проведено за участю 704 пацієнтів, які отримували стабільну антикоагулянтну терапію. У дослідженні порівнювали безперервну терапію дабігатрану етексилатом у дозі 150 мг двічі на добу з безперервною МНВ-коригованою терапією варфарином пацієнтів з катетерною абляцією при пароксизмальній або постійній фібриляції передсердь. З 704 пацієнтів, що взяли участь у дослідженні, 317 перенесли катетерну абляцію при фібриляції пересердь під час безперервної терапії дабігатраном, а 318 – під час безперервної терапії варфарином. Усі пацієнти пройшли трансезофагіальну ехокардіографію (TEE) до катетерної абляції. Первинної кінцевої точки досягли (встановлена масивна кровотеча за критеріями ISTH) 5 (1,6 %) пацієнтів у групі дабігатрану етексилату і 22 (6,9 %) пацієнти у групі варфарину (різниця ризиків -5,3 %; 95 % ДІ -8,4; -2,2; P = 0,0009). У групі дабігатрану етексилату не було випадків інсульту/системної емболії/ТІА, тоді як у групі варфарину був один випадок ТІА з моменту проведення абляції і до 8 тижнів після абляції. Це пошукове дослідження показало, що застосування дабігатрану етексилату пов’язане зі значним зниженням рівня масивних кровотеч порівняно з МНВ-коригованою терапією варфарином при абляції.

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операції по заміні механічного клапану серця (наприклад, під час стаціонарного лікування) та пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапану серця більше ніж 3 місяці тому було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (головним чином інсульти та тромбози штучного клапану з клінічними проявами та/або безсимптомні) та більше випадків кровотеч при лікуванні дабігатрану етексилатом у порівнянні з варфарином. У пацієнтів в ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарду, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3 день) після операції по заміні клапану серця (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією.Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального прийомудабігатрануетексилатуфармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням Cmax через 0,5–2 години після застосування.

Всмоктування.Оцінене в дослідженні постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, показуючи плавний профіль AUC без високих максимальних концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період у зв’язку із супутніми факторами, такими як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. У додатковому дослідженні було показано, що повільне та пролонговане всмоктування зазвичай присутнє тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, а максимальна концентрація в плазмі досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрації у плазмі на 2 години.

Cmax та AUC були пропорційні дозі.

Пероральна біодоступність може збільшитися на 75 % після застосування однієї дози та на 37 % при стабільному стані порівняно з препаратом у вигляді капсул з оболонкою без гідроксипропілметилцелюлозою (ГПМЦ), які містили пелети. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату (наприклад, висипати в їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Спостерігалося низьке (34–35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, що вказує на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоактивноміченого дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, утворюючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуроніди, кожний з яких становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Виведення

Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненційно із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазових доз кінцевий період напіввиведення становив приблизно 12–14 годин. Період напіввиведення не залежить від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 1).

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вищим у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з таким у добровольців без ниркової недостатності. У невеликої кількості добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) AUC дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення – приблизно у 2 рази довший порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Період напіввиведення дабігатрану залежно від ниркової функції

Рівень гломерулярної фільтрації (кліренс креатиніну), мл/хв	Період напіввиведення, год (gCV %; інтервал)
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)
≥ 50 – < 80	15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)
≥ 30 – < 50	18,4 (18,5 %; 13,3–23,0)
< 30	27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Крім того, експозиція дабігатрану (в точці мінімуму та піку) оцінювалася у проспективному відкритому рандомізованому фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CrCl) 15-30 мл/хв), які отримували дабігатрану етексилат 75 мг двічі на день.

У результаті цього режиму застосування середня геометрична концентрація в точці мінімуму, виміряна безпосередньо перед прийомом наступної дози, становила 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а середня геометрична пікова концентрація, виміряна через дві години після прийому останньої дози, дорівнювала 202 нг/мл (гКВ 70,6 %).

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався за участю 7 пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок без фібриляції передсердь. Діаліз тривалістю 4 години проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв та швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350–390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50–60 % відповідно. Кількість речовини, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагуляційна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові та не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC на 40–60 % та Cmax більше ніж на 25 % порівняно з молодими пацієнтами. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у RE-LY дослідженні: приблизно на 31 % вища концентрація у пацієнтів віком ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча у пацієнтів віком < 65 років порівняно з пацієнтами віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (класифікація Чайлда–П’ю, клас В) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість (80,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрації під час та після застосування. Корекція дози не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, в яких не спостерігалося жодних взаємодій при лікуванні дабігатрану етексилатом та такими діючими речовинами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія транспортера Р-gp) та диклофенак (CYP2С9).

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ), цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Протипоказання.

Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату.

Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Активні клінічно значущі кровотечі.

Пошкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.

Одночасне застосування будь-якого антикоагуляційного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком випадків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть впливати на виживання.

Одночасне застосування з наступними сильними інгібіторами Р-gp:системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол та дронедарон (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Штучний клапан серця, що потребує терапії антикоагулянтами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії транспортера.

Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (див. таблицю 2) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Можливе зменшення дози дабігатрану при застосуванні в комбінації з деякими інгібіторами Р-gp (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання»,«Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Таблиця 2. Взаємодії транспортера

Інгібітори Р-gp
Одночасне застосування протипоказане(див. розділ «Протипоказання»)
Кетоконазол	Кетоконазол підвищує загальне значення AUC0-∞ та Cmax дабігатрану у 2,38 раза та 2,35 раза відповідно після перорального прийому дози 400 мг і у 2,53 раза та 2,49 раза відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу.
Дронедарон	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC0-∞ та Cmax дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза відповідно після разової дози 400 мг.
Ітраконазол, циклоспорин	З огляду на результати invitro може очікуватися ефект, подібний такому при застосуванні кетоконазолу.
Супутнє застосування не рекомендується
Такролімус	З’ясовано invitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж з сильними інгібіторами Р-gp.
Застереження, якими слід користуватися у разі одночасного застосування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Верапаміл	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування Cmax і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Найсильніша дія дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно у 2,8 раза і AUC приблизно 2,5 раза). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення Cmax приблизно у 1,9 раза і AUC приблизно у 1,7 раза) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення Cmax приблизно у 1,6 раза і AUC приблизно у 1,5 раза). Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення Cmax приблизно у 1,1 раза і AUC приблизно у 1,2 раза). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години.
Аміодарон	При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) не змінювались суттєво. Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) та Cmax збільшилися приблизно у 1,6 раза та 1,5 раза відповідно. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Хінідин	Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшилися в цілому у 1,53 раза та 1,56 раза відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Кларитроміцин	При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення AUC – приблизно у 1,19 раза і Cmax приблизно у 1,15 раза.
Тикагрелор	При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тикагрелору (180 мг) AUC та Cmax дабігатрану підвищувалися в 1,73 раза та 1,95 раза відповідно. Після багаторазової дози тикагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 раза і 1,46 раза для AUC та Cmaxвідповідно. Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та Cmax дабігатрану в 1,49 раза та 1,65 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану було зменшено до 1,27 раза та 1,23 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується для початку застосування тикагрелору у найвищій початковій дозі. Супутнє застосування 90 мг тикагрелору два рази на добу (підтримуюча доза) зі 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану в 1,26 раза та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.
Посаконазол	Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність, коли ПРАДАКСУ приймають сумісно з посаконазолом.
Індуктори Р-gp
Слід уникати одночасного застосування
Рифампіцин, екстракт звіробою (Звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн	Слід уникати одночасного застосування через можливе зниження концентрацій дабігатрану. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну Cmax дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.
Інгібітори протеази, такі як ритонавір
Одночасне застосування не рекомендується
Ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами протеази	Впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ.
Р-gp субстрат
Дигоксин	У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та дигоксину не спостерігалося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.

Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений, і лікарські засоби, які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К, ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»), лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон (див. розділ «Особливості застосування»).

Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY, у пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. розділ «Протипоказання»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 3. Взаємодія з антикоагулянтами та лікарськими засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)	Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні у ході дослідження НПЗП з дабігатрану етексилатом і варфарином підвищується ризик кровотечі приблизно на 50 %.
Клопідогрель	У досліджені у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. Крім того, показники AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії. При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUCτ,ss та Cmax,ss дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування»).
Ацетилсаліцилова кислота	Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування 81 мг та 325 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % та 24 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).
Низькомолекулярні гепарини	Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину експозиція дабігатрану була трохи нижчою, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIaактивність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок попереднього лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.

Таблиця 4. Інші взаємодії

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН)
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН)	СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі під час дослідження у всіх групах лікування.
Речовини, що впливають на шлунковий рН
Пантопразол	При одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30 %. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) одночасно застосовувалися з ПРАДАКСОЮ у клінічних дослідженнях. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.
Ранітидин	Одночасне застосування ранітидину і ПРАДАКСИ не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають invitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану етексилату чи дабігатрану з лікарськими засобами, які метаболізуються системою цитохрому Р450.

Особливості застосування.

Ризик кровотечі. ПРАДАКСУслід з обережністю застосовувати у разі високого ризику кровотечі або одночасного застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування препаратом ПРАДАКСА. При зниженні рівня гемоглобіну та/або гематокриту з нез’ясованих причин чи зниженні артеріального тиску слід дослідити наявність кровотеч.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі,коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) може бути призначений.

У дослідженні застосування препарату ПРАДАКСА асоціювалося з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч. Підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Додаткові фактори ризику (див. також таблицю 5) включають супутнє застосування з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (АСК), або з нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НПЗЛЗ), як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу.

Фактори ризику

Таблиця 5. Фактори ризику, які можуть підвищити ризик кровотечі

Фармакодинамічні і кінетичні фактори	Вік ≥ 75 років
Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові	Значні: · Помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв). · Сильні інгібітори P‑gp (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). · Одночасне застосування з інгібіторами Р-gp від слабких до помірних (такими як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл та тикагрелор) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») Незначні: · Низька маса тіла (< 50 кг).
Фармакодинамічні взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)	· Ацетилсаліцилова кислота та інші інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як клопідогрель · Нестероїдні протизапальні лікарські засоби. · СІЗЗС або СІЗЗН. · Інші лікарські засоби, які можуть погіршувати гемостаз.
Захворювання/процедури з ризиком кровотеч	· Вроджені або набуті розлади згортання крові. · Тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів. · Нещодавня біопсія або масивна травма. · Бактеріальний ендокардит. · Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальний рефлюкс.

Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені (див. розділ «Фармакокінетика»).

Попереджувальні заходи та управління ризиками кровотеч

Щодо лікування геморагічних ускладнень див. розділ «Передозування».

Оцінка переваг та ризиків

Пошкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. ПРАДАКСУ слід застосовувати лише у разі, коли переваги переважають ризики кровотеч.

Ретельне клінічне спостереження

Рекомендовано ретельне клінічне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі чи анемії протягом лікувального періоду, особливо при поєднанні факторів ризику (див. таблицю 5 вище). Слід проявляти особливу пильність при одночасному застосуванні ПРАДАКСА з верапамілом, аміодароном, хінідином або кларитроміцином (інгібітори P-gp) та при виникненні кровотечі, особливо у пацієнтів з легким та помірним ушкодженням нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотеч рекомендоване пацієнтам, які одночасно лікуються нестероїдними протизапальними препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Припинення застосування ПРАДАКСА

Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування ПРАДАКСИ (див. розділ «Протипоказання»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі, а також можна розглянути застосування специфічного препарату зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) (див. розділ «Передозування»: Управління геморагічними ускладненнями).

Зниження дози

Може бути розглянуто доцільність або рекомендовано зниження дози, як зазначено в розділі «Спосіб застосування та дози».

Застосування інгібіторів протонної помпи

Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам можна розглянути доцільність застосування інгібіторів протонної помпи.

Лабораторні параметри згортання

Хоча ПРАДАКСА в цілому не потребує антикоагуляційного моніторингу, однак визначення антикоагуляційного впливу, пов’язаного з дабігатраном, може бути корисним для виявлення надмірно високого розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику. Такі показники, як розведений тромбіновий час (рТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), можуть бути корисними, але результати слід інтерпретувати з обережністю через відмінність між тестами(див. розділ «Фармакодинаміка»). Тест МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують ПРАДАКСУ: спостерігалися хибнопозитивні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити. У таблиці 6 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 6. Порогові значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч

Тест	Показання
ІНФП, ТГВ/ЛЕ
рТЧ [нг/мл]	> 200
ЧЗК [х-кратна верхня межа норми]	> 3
АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми]	> 2
МНВ	не потрібно проводити

Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту.

Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують ВМН.

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують препарат ПРАДАКСА та переносять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування препарату ПРАДАКСА.

Пацієнти можуть застосовувати препарат ПРАДАКСА при кардіоверсії.Лікування препаратом ПРАДАКСА (150 мг 2 рази на добу) не потрібно переривати пацієнтам з фібриляцією передсердь при катетерній абляції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При тимчасовому припиненні лікування у зв’язку з хірургічним втручанням слід забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може зайняти більше часу (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Невідкладна хірургія або термінові процедури. Застосування препарату ПРАДАКСА потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) може бути призначений.

Зворотна дія до терапії дабігатраном спричиняє тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування ПРАДАКСИ можна відновити через 24 години після введення ПРАКСБАЙНДУ (ідаруцизумабу), якщо пацієнт є клінічно стабільним і було досягнуто адекватного гемостазу.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування препарату ПРАДАКСА потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменше на 12 годин після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання перед застосуванням препарату.

Планова операція. Якщо можливо, застосування ПРАДАКСИ потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у випадку серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосування ПРАДАКСИ зa 2–4 дні до операції.

Таблиця 7. Правила припинення застосування перед інвазивними або хірургічними процедурами

Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв)	Передбачуваний період напіввиведення (год)	Застосування препарату ПРАДАКСА слід припинити до планового хірургічного втручання
Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання	Стандартний ризик
≥ 80	~ 13	за 2 доби	за 24 години
≥ 50–< 80	~ 15	за 2–3 доби	за 1–2 доби
≥ 30–< 50	~ 18	за 4 доби	за 2–3 доби (> 48 годин)

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повного функціонування системи гемостазу.

Ризик появи спинномозкової чи епідуральної гематоми може підвищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози ПРАДАКСИ. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза. Застосуваннядабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.

Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з високим ризиком смертності внаслідок оперативного втручання та зі спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки застосування ПРАДАКСИ для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень щодо запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням після обширної ортопедичної операціії із заміни тазостегнового суглоба або колінного суглоба. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, що можуть впливати на виживання, застосування препарату протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з індукторами Р-gp.

Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Інфаркт міокарда (IМ). Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (ІНФП, дабігатрану етексилат – 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат – 150 мг 2 рази на добу та варфарин), найвищий абсолютний ризик ІМ спостерігався у таких підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥ 65 років з діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовували ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелем або тільки клопідогрель.

Згідно з даними досліджень ТГВ/ЛЕ, вищий рівень інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженнях та 0,8% і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда був 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, та 0,2 % для пацієнтів, які отримували плацебо.

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ)

Ефективність та безпека застосування ПРАДАКСИ для даної групи пацієнтів не досліджувалися.

Особливі застереження щодо застосування. Виймаючи капсули ПРАДАКСА з блістера, слід дотримуватися таких правил: відділити один окремий блістер від іншого блістера уздовж перфорованої лінії; діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом; зняти фольгу з блістера, не продавлюючи фольгу капсулою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування ПРАДАКСОЮ.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам.

Годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

ПРАДАКСА не має або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючого ТГВ та ЛЕ у дорослих.

Таблиця 8. Рекомендовані дози приІНФП, ТГВ та ЛЕ

	Рекомендована доза
Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або більше фактором ризику (запобігання ІНФП)	Рекомендована доза препарату ПРАДАКСА становить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих	Рекомендована доза препарату ПРАДАКСА становить 300 мг: по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу - після п’ятиденної терапії парентеральним антикоагулянтом.
Рекомендоване зменшення дози
Пацієнти віком від 80 років	добова доза ПРАДАКСИ становить 220 мг - по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу
Пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл
Розглянути зменшення дози
Пацієнти віком 75–80 років	добову дозу ПРАДАКСИ 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику та ризику кровотечі
Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв)
Пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом
Інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі

У разі ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 220 мг ПРАДАКСИ: по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. Дана доза базується на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

У разі непереносимості дабігатрану пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультації з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування тромбозу глибоких вен та легеневої емболії.

Оцінка функції нирок до та протягом лікування ПРАДАКСОЮ

У всіх пацієнтів і особливо у літніх людей (> 75 років), тому що ниркова недостатність може бути часто у пацієнтів цієї вікової групи:

Перед початком терапії препаратом ПРАДАКСА функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення тяжкої ниркової недостатності (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідратації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги щодо пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієнтів віком від 75 років:

Під час терапії препаратом ПРАДАКСА слід оцінювати ниркову функцію щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами тощо).

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв), – це метод Кокрофта – Голта.

Тривалість лікування

Таблиця 9. Тривалість лікування приІНФП, ТГВ та ЛЕ

Показання

Тривалість лікування

ІНФП

Застосування препарату повинно бути довготривалим

ТГВ та ЛЕ

Тривалість лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Короткотривале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як нещодавня операція, травма, іммобілізація), а довготривале лікування повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.

Пропущена доза

Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід.

Не слід приймати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущені індивідуальні дози.

Припинення прийому ПРАДАКСА

Лікування ПРАДАКСОЮ не можна припиняти без консультації з лікарем. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність зв’язку з лікарем у разі виникнення шлунково-кишкових симптомів, таких як диспепсія (див. розділ «Побічні реакції»).

Перехід із застосування препарату ПРАДАКСА на парентеральний антикоагулянт.

Перед переходом із застосування дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на препарат ПРАДАКСА.

Після припинення застосування парентерального антикоагулянту дабігатрану етексилат починають приймати за 0–2 години до часу ймовірного застосування наступної дози парентерального антикоагулянту або у момент припинення лікування парентеральним антикоагулянтом під час безперервного лікування (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування препарату ПРАДАКСА на антагоністи вітаміну К (АВК).

Умови переходу на застосування АВК на основі CrCl (кліренсу креатиніну):

CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосування АВК – за 3 дні до припинення застосування ПРАДАКСИ;
CrCl ≥ 30 – <50 мл/хв, початок застосування АВК – за 2 дні до припинення застосування ПРАДАКСИ.

Оскільки ПРАДАКСА може підвищити міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), то МНВ буде краще відображати ефект АВК лише через 2 дні після припинення застосування ПРАДАКСИ. До цього часу показник МНВ слід розглядати із застереженням.

Перехід із застосування антагоністів вітаміну К (АВК) на препарат ПРАДАКСА.

Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. ПРАДАКСУ можна застосовувати, як тільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) становить < 2,0.

Кардіоверсія.

Пацієнти можуть застосовувати ПРАДАКСУ при кардіоверсії.

Катетерна абляція при фібриляції передсердь (запобігання ІНФП).

Катетерна абляція може бути проведена у пацієнтів, що отримують препарат ПРАДАКСА у дозі 150 мг 2 рази на добу. Лікування препаратом ПРАДАКСА не потрібно переривати (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

Щодо особливостей підбору дози для цієї категорії пацієнтів див. таблицю 8 вище.

Пацієнти з ризиком кровотечі.

Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта (див. таблицю 8 вище). Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендується зменшена доза (220 мг): по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначено зменшення дози через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. таблицю 8 вище та розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок.

Лікування пацієнтів із тяжким порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) препаратом ПРАДАКСА протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50 – ≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози ПРАДАКСИ до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів із порушенням функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з інгібіторами Р-глікопротеїну від слабких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом.

Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно верапаміл, рекомендовано зниження дози (див. таблицю 8 вище та розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку ПРАДАКСУ та верапаміл слід застосовувати в один і той же час.

Маса тіла.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але за пацієнтами з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Капсулу можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Немає обгрунтування застосування ПРАДАКСИ педіатричним пацієнтам за показаннями: запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).

Передозування.

Дози ПРАДАКСИ, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У разі підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний тест або повторне визначення розведеного тромбінового тесту дає можливість передбачити час, коли задані рівні дабігатрану будуть досягнені (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування препаратом ПРАДАКСА. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез.

Оскільки зв’язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу; клінічний досвід застосування діалізу обмежений (див. розділ «Фармакокінетика»).

Управління геморагічними ускладненнями

У разі геморагічних ускладнень лікування слід припинити та з’ясувати джерело кровотечі. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу чи відновлення об’єму циркулюючої крові.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив ПРАДАКСИ доступний для призначення.

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагуляційного ефекту дабігатрану, але дані щодо їх користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть бути недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів, якщо наявна тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності такого експерта).

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпеку препарату ПРАДАКСА було оцінено в основному дослідженні щодо запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь, в двох активно контрольованих дослідженнях лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та одному активно контрольованому дослідженні щодо попередження тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ). В цих чотирьох дослідженнях ІІІ фази 16 709 пацієнтів приймали ПРАДАКСУ (див. таблицю 10).

Таблиця 10. Кількість досліджених пацієнтів, які приймали максимальну дозу ПРАДАКСИ у фазі ІІІ досліджень

Показання	Кількість пацієнтів, які лікувалися ПРАДАКСОЮ	Максимальна добова доза
Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь	6059 5983	300 мг 220 мг
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) (RE-COVER, RE-COVERII)	2553	300 мг
Попередження тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) (RE-MEDY, RE-SONATE)	2114	300 мг

Загалом у 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримували препарат для запобігання інсульту та системній емболії (довготривале застосування більше 3 років), 14 % пацієнтів, які лікували тромбоз глибоких вен та легеневу емболію, та 15 % пацієнтів, які отримували препарат для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 16,6 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії, та у 14,4 % пацієнтів, які лікували ТГВ/ЛЕ. Оскільки групи пацієнтів, які лікувалися за трьома показаннями, не є зіставними і випадки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-яких кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблицях 12-15.

Хоча у клінічних дослідженнях частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, викликати втрату працездатності, загрозливі для життя стани або мати летальний наслідок.

У таблиці 11 наведено побічні реакції, виявлені у пацієнтів під час дослідження запобігання інсульту та системній емболії та лікування та запобігання тромбозу глибоких вен та легеневій емболії, за системами органів і частотою. Частота визначається як: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 ˗ <1/10), нечасті (≥1/1000 ˗ < 1/100), поодинокі (≥1/10000 ˗ < 1/1000), рідкісні (<1/10000), невідомі (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 11

	Частота
Клас систем органів / побічна реакція	Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь	Лікування та запобігання тромбозу глибоких вен/легеневій емболії
З боку системи крові та лімфатичної системи
анемія	часто	нечасто
зниження рівня гемоглобіну	нечасто	невідомо
тромбоцитопенія	нечасто	рідко
зниження гематокриту	рідко	невідомо
З боку імунної системи
гіперчутливість	нечасто	нечасто
висипання	нечасто	нечасто
свербіж	нечасто	нечасто
анафілактичні реакції	рідко	рідко
ангіоневротичний набряк	рідко	рідко
кропив’янка	рідко	рідко
бронхоспазм	невідомо	невідомо
З боку нервової системи
внутрішньочерепний крововилив	нечасто	рідко
З боку судинної системи
гематома	нечасто	нечасто
крововилив	нечасто	нечасто
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
носова кровотеча	часто	часто
кровохаркання	нечасто	нечасто
З боку травної системи
шлунково-кишкова кровотеча	часто	часто
абдомінальний біль	часто	нечасто
діарея	часто	нечасто
диспепсія	часто	часто
нудота	часто	нечасто
ректальна кровотеча	нечасто	часто
гемороїдальна кровотеча	нечасто	нечасто
шлунково-кишкова виразка	нечасто	нечасто
гастроезофагіт	нечасто	нечасто
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	нечасто	нечасто
блювання	нечасто	нечасто
дисфагія	нечасто	рідко
Гепатобіліарні порушення
порушення функції печінки/ відхилення від норми тесту функціїпечінки	нечасто	нечасто
підвищення рівня аланінамінотрансферази	нечасто	нечасто
підвищення рівня аспартатамінотрансферази	нечасто	нечасто
підвищення рівня печінковихферментів	рідко	нечасто
гіпербілірубінемія	рідко	невідомо
З боку шкіри та підшкірної клітковини
крововилив на шкірі	часто	часто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
гемартроз	рідко	нечасто
З боку сечовидільної системи
сечостатева кровотеча, включаючи гематурію	часто	часто
Загальні розлади
крововилив у місці ін’єкції	рідко	рідко
крововилив у місці введення катетера	рідко	рідко
Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур
травматичний крововилив	рідко	нечасто
крововилив у місці розрізу	рідко	рідко

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі

Згідно з фармакологічним режимом дії, застосування ПРАДАКСИ може бути асоційоване з підвищеним ризиком прихованої або явної кровотечі, яка може виникнути у будь-яких тканинах або органах. Симптоми та тяжкість (включаючи фатальні наслідки) залежать від локалізації та ступеня або поширення кровотечі та/або анемії. В ході клінічних досліджень кровотечі слизових оболонок (наприклад шлунково-кишкові, сечостатеві) спостерігалися частіше при більш тривалому лікуванні ПРАДАКСОЮ в порівнянні з лікуванням АВК (антагоністи вітаміну К). Таким чином, на додаток до достатнього клінічного спостереження, лабораторні перевірки показань гемоглобіну/гематокриту є важливими для виявлення прихованих кровотеч. Ризик кровотеч може зростати у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок та/або у пацієнтів із супутньою терапією, яка впливає на гемостаз, або сильними інгібіторами P-gp (див. розділ «Особливості застосування»: Ризик кровотечі). На геморагічні ускладнення можуть вказувати слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або незрозумілі набряки, задишка та шок з нез’ясованих причин.

Повідомлялося про ускладнення внаслідок кровотеч, такі як компартмент-синдром та гостра ниркова недостатність через гіпоперфузію, при застосуванні ПРАДАКСИ. Тому вірогідність кровотечі слід враховувати при оцінці стану будь-якого пацієнта, який отримує антикоагуляційну терапію. Специфічний препарат зворотної дії для дабігатрану – ідаруцизумаб – можна застосовувати у разі виникнення неконтрольованої кровотечі (див. розділ «Передозування»).

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику.

У таблиці 12 наведено дані про випадки кровотеч від масивних до будь-яких у базових дослідженнях запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таблиця 12

	Дабігатрану етексилат, 110 мг 2 рази на день	Дабігатрану етексилат, 150 мг 2 рази на день	Варфарин
Кількість рандомізованих пацієнтів	6015	6076	6022
Масивна кровотеча	347 (2.92 %)	409 (3.40 %)	426 (3.61 %)
внутрішньочерепна кровотеча	27 (0,23 %)	39 (0.32 %)	91 (0.77 %)
шлунково-кишкова кровотеча	134 (1.13 %)	192 (1.60 %)	128 (1.09 %)
летальна кровотеча	26 (0.22 %)	30 (0.25 %)	42 (0.36 %)
Незначна кровотеча	1566 (13,16 %)	1787 (14,85 %)	1931 (16,37 %)
Будь-яка кровотеча	1759 (14.78 %)	1997 (16.60 %)	2169 (18.39 %)

Клінічні переваги дабігатрану відносно запобігання інсульту та системній емболії та зниження ризику внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад, за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, отже надмірний ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, яка може виникнути протягом 3–6 місяців після початку терапії ПРАДАКСОЮ.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (ТГВ/ЛЕ).

У таблиці 13 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень з лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 13

	ПРАДАКСА 150 мг 2 рази на день	Варфарин	Відношення ризику дабігатрану порівняно із варфарином (95 % довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки	2456	2462
Масивні кровотечі	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36; 0,99)
внутрішньочерепна кровотеча	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09; 2,74)
масивна шлунково-кишкова кровотеча	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36; 1,93)
кровотеча, небезпечна для життя	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (0,19; 2,36)
Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45; 0,71)
Будь-яка кровотеча	374 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59; 0,77)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	70 (2,9 %)	55 (2,2 %)	1,27 (0,90; 1,82)

Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування ПРАДАКСИабо варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Наведені дані включають всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування ПРАДАКСИ. Для варфарину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

У таблиці 14 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень запобігання ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 14

	ПРАДАКСА 150 мг 2 рази на день	Варфарин	Відношення ризику дабігатрану порівняно із варфарином (95 % довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки	1430	1426
Масивні кровотечі	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25; 1,16)
внутрішньочерепна кровотеча	2 (0,1 %)	4 (0.3 %)	Не розраховано*
масивна шлунково-кишкова кровотеча	4 (0,3 %)	8 (0,5 %)	Не розраховано*
кровотеча, небезпечна для життя	1 (0,1 %)	3 (0,2 %)	Не розраховано*
Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 (0,41; 0,72)
Будь-яка кровотеча	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61; 0,83)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	45 (3,1 %)	32 (2,2 %)	1,39 (0,87; 2,20)

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.

У таблиці 15 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході основного дослідження з запобігання ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч були значущо нижчими при номінальному рівні альфа 5 % порівняно з такими у пацієнтів, які отримували плацебо, та пацієнтів, які отримували ПРАДАКСУ.

Таблиця 15

	ПРАДАКСА 150 мг 2 рази на день	Плацебо	Відношення ризику дабігатрану порівняно із варфарином (95 % довірчого інтервалу)
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки	684	659
Масивні кровотечі	2 (0,3 %)	0	Не розраховано*
внутрішньочерепна кровотеча	0	0	Не розраховано*
масивна шлунково-кишкова кровотеча	2 (0,3 %)	0	Не розраховано*
кровотеча, небезпечна для життя	0	0	Не розраховано*
Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43; 5,07)
Будь-яка кровотеча	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20; 2,61)
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча	5 (0,7 %)	2 (0,3 %)	2,38 (0,46; 12,27)

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до діючого законодавства.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

Прадакса капсули тверді 150мг №60 (10х6) блістер