ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КОМБІПРИЛ-КВ

(COMBIPRYL-KV)

Склад:

діючі речовини: амлодипін, лізиноприл;

1 таблетка містить амлодипіну 5 мг (у вигляді амлодипіну бесилату 6,94 мг) і лізиноприлу 10 мг (у вигляді лізиноприлу дигідрату 10,88 мг);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою і рискою, білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у комбінації з блокаторами кальцієвих каналів. Лізиноприл і амлодипін. Код АТХ C09BB03.

Фармакологічні властивостві.

Фармакодинаміка.

Комбіприл-КВ – це комбінований лікарський засіб з фіксованою дозою, що містить діючі речовини лізиноприл та амлодипін.

Лізиноприл.

Лізиноприл – інгібітор ферменту пептидил діпептідази. Він інгібує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), який каталізує перетворення ангіотензину I у вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз.

Інгібування АПФ призводить до зниження концентрацій ангіотензину II, у результаті чого знижується вазопресорна активність і зменшується секреція альдостерону. Зниження останнього може призводити до збільшення вмісту калію у сироватці крові.

Оскільки вважається, що в основі механізму, з якого лізиноприл знижує артеріальний тиск, лежить, насамперед, пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з низьким рівнем реніну. АПФ ідентичний кініназі II, ферменту, який руйнує брадикінін. Чи відіграють підвищені концентрації брадикініну, потужного вазоділататорного пептиду, роль у терапевтичних ефектах лізиноприлу, ще не з’ясовано.

Амлодипін.

Амлодипін – це дигідропіридиновий інгібітор надходження іонів кальцію (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), який блокує їх надходження через мембрани у м’язові клітини міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м’язи судин.

Застосування амлодипіну 1 раз на добу щодня призводить до клінічно значущого зниження артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією як у вертикальному, так і в горизонтальному положенні впродовж 24 годин. Внаслідок повільного початку дії швидкий гіпотензивний ефект не настає.

Амлодипін не проявляє будь-якого несприятливого впливу на обмін речовин і концентрацію ліпідів плазми крові і його можна застосовувати при лікуванні хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет і подагру.

Фармакокінетика.

Лізиноприл.

Лізиноприл – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту для перорального застосування, який не містить сульфгідрильної групи.

Всмоктування. Після застосування всередину концентрація препарату у плазмі крові досягає максимуму через 7 годин, хоча у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда спостерігалася тенденція до невеликої затримки в часі досягнення максимальної концентрації у сироватці крові. На підставі даних про виведення із сечею середній ступінь всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25 %, варіабельність у різних пацієнтів становить від 6 % до 60 % у дослідженому діапазоні доз (від 5 до 80 мг). У пацієнтів із серцевою недостатністю абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно до 16 %. Всмоктування лізиноприлу не залежить від прийому їжі.

Розподіл і зв’язування з білками крові. Лізиноприл не зв’язується з білками сироватки крові, за винятком циркулюючого ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Відомо, що лізиноприл практично не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення. Лізиноприл не метаболізується в організмі і виводиться в незміненому вигляді з сечею. При багаторазовому застосуванні ефективний період напіввиведення лізиноприлу становить 12,6 години. Нирковий кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зниження концентрації у сироватці крові має тривалий термінальний період напіввиведення, що не сприяє накопиченню препарату в організмі. Імовірно, цей термінальний період напіввиведення представляє насичуване зв’язування з АПФ і не має дозозалежного характеру.

Фармакокінетичні властивості у спеціальних групах пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Порушення функцій печінки у пацієнтів із цирозом печінки призвело до зниження всмоктування лізиноприлу (приблизно на 30 % відповідно до даних щодо виведення із сечею), однак вплив препарату збільшився (приблизно на 50 %) порівняно з таким у здорових добровольців через зниження кліренсу.

Ниркова недостатність.

Порушення функцій нирок знижує виведення лізиноприлу, який виводиться ними, але це зниження стає клінічно значущим тільки при швидкості клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. При легкій і помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшується тільки на 13 %, тоді як при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 5 до 30 мл/хв) спостерігається збільшення середнього значення AUC в 4,5 раза. Лізиноприл виводиться з організму при гемодіалізі. Після 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу в плазмі крові знижується у середньому на 60 %, а діалізний кліренс становить від 40 до 55 мл/хв.

Серцева недостатність.

У пацієнтів із серцевою недостатністю відзначається більша концентрація лізиноприлу у плазмі крові порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення AUC у середньому на 125 %), але на підставі даних про виведення із сечею всмоктування лізиноприлу у них знижується приблизно на 16 % порівняно зі здоровими особами.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку спостерігаються більш висока концентрація лізиноприлу в крові та більш високі значення AUC (більше приблизно на 60 %) порівняно з віковими показниками молодших пацієнтів.

Амлодипін.

Всмоктування. Після застосування терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 6-12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність становить за оцінками від 64 % до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодступність амлодипіну.

Розподіл і зв’язування з білками. Обсяг розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5 % амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація і виведення. Термінальний період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35-50 годин і відповідає застосуванню препарату 1 раз на добу. Амлодипін інтенсивно метаболізується у печінці до неактивного метаболіту, і лише 10 % початкової сполуки і 60 % метаболітів виводяться із сечею.

Фармакокінетичні властивості в особливих груп пацієнтів.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю.

Клінічні дані про застосування амлодипіну пацієнтам із печінковою недостатністю дуже обмежені.

У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення періоду напіввиведення і AUC приблизно на 40-60 %.

Пацієнти літнього віку.

Час досягнення максимальної концентрації препарату в плазмі крові у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів практично однаковий. У пацієнтів літнього віку відзначена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та періоду напіввиведення.

Збільшення AUC і періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідали очікуванням для даної вікової групи.

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна артеріальна гіпертензія у дорослих.

Для замісної терапії у пацієнтів з адекватним контролем артеріального тиску на тлі одночасного прийому лізиноприлу та амлодипіну у зазначених дозах.

Протипоказання.

Пов’язані з лізиноприлом:

підвищена чутливість до лізиноприлу або до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ);
наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку після застосування інгібітору АПФ, спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
первинний гіперальдостеронізм;
стеноз ниркової артерії (білатеральний або однобічний);
застосування пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран (наприклад AN 69);
рівень креатиніну в сироватці крові > 220 мкмоль/л;
одночасне застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ з продуктами, які містять аліскірен для пацієнтів з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2);
вагітні або жінки, які планують завагітніти; період годування груддю.

Пов’язані з амлодипіном:

підвищена чутливість до амлодипіну або інших похідних дигідропіридину;
тяжка артеріальна гіпотензія;
виражений стеноз аорти або мітрального клапана або гіпертрофічна кардіоміопатія з порушеннями гемодинаміки;
шок (у тому числі кардіогенний шок);
гемодинамічна серцева недостатність після перенесеного інфаркту міокарда (протягом перших 28 днів);
гострий інфаркт міокарда;
нестабільна стенокардія (за винятком стенокардії Принцметала);
підвищена чутливість до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, які пов’язані з лізиноприлом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Відомо, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом спільного застосування АПФ, БРА II або аліскірену асоціюється з підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушеннями функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з монотерапією.

Діуретики. При застосуванні лізиноприлу з діуретиками антигіпертензивний ефект посилюється та спостерігається різке зниження артеріального тиску. Можливість симптоматичної гіпотензії при застосуванні лізиноприлу можливо знизити шляхом відміни діуретику до початку лікування лізиноприлом.

Речовини, які підвищують рівень калію: калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, амілорид, тріамтерен), добавки калію або замінники, які містять солі калію, що можуть підвищити рівень калію. Застосування таких препаратів може призвести до гіперкаліємії у поєднанні з інгібіторами АПФ, особливо у хворих із печінковою недостатністю.Якщо необхідно застосовувати супутні вищезазначені засоби з лізиноприлом, рекомендується проводити регулярний контроль рівня калію у сироватці крові і функціональних показників нирок.

Препарати літію. При одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ відмічали зворотне підвищення концентрації літію у сироватці крові і токсичність. Одночасне застосування препаратів літію та тіазидних діуретиків може збільшувати ризик розвитку літієвої токсичності і посилювати вже підвищену літієву токсичність на тлі застосування інгібіторів АПФ. Одночасне застосування лізиноприлу і препаратів літію не рекомендується, але у випадку доказаної необхідності застосування даної комбінації необхідно контролювати вміст літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ). При довгостроковому застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі й ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г/добу), може знижуватись антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Нестероїдні протизапальні засоби та інгібітори АПФ призводять до адитивного ефекту підвищен- ня калію у сироватці крові і це може спричинити погіршення функцій нирок. Цей ефект оборотний. Рідко може виникнути гостра печінкова недостатність, особливо у хворих із порушеннями функцій нирок, таких як пацієнти літнього віку або при зневодненні.

Золото. Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення, артеріальну гіпотензію, яка може бути тяжкою) можуть виникати частіше при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та препаратів ін’єкційного золота, наприклад, натрію ауротіомаляту.

Інші антигіпертензивні засоби: одночасне застосування цих препаратів може підсилювати гіпотензивний ефект лізиноприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином або іншими вазодилататорами може ще більше зменшити артеріальний тиск.

Трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, засоби для наркозу, анестезії, наркотичні засоби при застосуванніодночасно з інгібіторами АПФ підсилюють гіпотензивний ефект (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні: епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні протиглікемічні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Цей ефект зазвичай виникає впродовж перших тижнів комбінованого лікування, а також у хворих із нирковою недостатністю.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-адреноблокатори, нітрати. Лізиноприл можна застосувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою у кардіологічних дозах, тромболітиками, бета-адреноблокаторами та/або нітритами.

Алопуринол, прокаїнамід, цитостатики або імунодепресанти (системні кортикостероїди) можуть призвести до підвищення ризику появи лейкопенії при застосуванні з інгібіторами АПФ.

Антациди знижують біодоступність при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

Етанол посилює гіпотензивний ефект.

Взаємодії, які пов’язані з амлодипіном.

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азольними фунгіцидами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення впливу амлодипіну. Клінічні прояви цих варіацій фармакокінетики можуть бути більш виражені у пацієнтів літнього віку. Таким чином, показаний клінічний контроль з можливою корекцією дози амлодипіну.

Індуктори CYP3A4: немає інформації про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне введення з індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, препаратами, що містять звіробій – Hypericum perforatum) може призвести до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові.

Одночасне застосування амлодипіну разом з індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю.

Застосування амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів це може призвести до збільшення біодоступності амлодипіну, в результаті чого підвищується його гіпотензивний ефект.

Дантроленом (інфузія) – у ході досліджень на тваринах після застосування верапамілу і внутрішньовенного введення дантролену спостерігалася фібриляція шлуночків і серцево-судинна недостатність із супутньою гіперкаліємією і подальшим летальним наслідком. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії, а також для лікування злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби. Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює відповідний ефект інших лікарських засобів, які мають антигіпертензивні властивості.

Амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Симвастатин. Одночасне застосування повторних доз 10 мг амлодипіну і 80 мг симвастатину призводило до збільшення концентрації симвастатину на 77 % порівняно з відповідною концентрацією при монотерапії симвастатином. Дозу симвастатину для пацієнтів, що застосовують амлодипін, слід обмежити 20 мг на добу.

Такролімус. Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлений. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, у разі необхідності, корекція дозування.

Циклоспорин. Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводили, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторінгу концентрацій циклоспорину та, у разі необхідності, зменшити дозу циклоспорину.

Особливості застосування.

Пов’язані з лізиноприлом.

Симптоматична артеріальна гіпотензія.

Істотне зниження артеріального тиску може виникати у пацієнтів зі зниженням об’єму циркулю- ючої крові внаслідок застосування діуретиків, суворої безсольової дієти, діалізу, діареї, блювання, а також у пацієнтів із вираженою ренінзалежною артеріальною гіпертензією.

У пацієнтів із серцевою недостатністю, що супроводжується нирковою недостатністю або без останньої, зареєстровані випадки виникнення симптоматичної гіпотензії. Подібні випадки найвірогідніші у пацієнтів із тяжкішим ступенем серцевої недостатності внаслідок застосування великих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або функціональної ниркової недостатності. Для пацієнтів із підвищеним ризиком симптоматичної артеріальної гіпотензії слід вести спостереження за параметрами гіпотензивного ефекту після застосування початкової дози. Ці рекомендації стосуються пацієнтів з ішемічною хворобою серця та цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

У випадку розвитку артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати положення лежачи на спині з припіднятими нижніми кінцівками і поповнити втрату рідини (внутрішньовенне вливання фізіологічного розчину) при необхідності. Транзиторна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до застосування препарату, і подальше дозування зазвичай не спричиняє проблем після підвищення артеріального тиску в результаті збільшення об’єму циркулюючої крові.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском лізиноприл може спричинити додаткове зниження системного артеріального тиску. Це відомий ефект, і зазвичай він не є причиною для припинення терапії. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може знадобитися зниження дози або припинення застосування лізиноприлу.

Артеріальна гіпотензія при гострому інфаркті міокарда.

Лікування лізиноприлом не слід починати для пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, схильних до ризику подальшого серйозного погіршення гемодинаміки після лікування вазодилататорами. Це пацієнти з систолічним артеріальним тиском 100 мм. рт. ст. або нижче, або з кардіогенним шоком.

Упродовж перших 3 днів після інфаркту міокарда дозу слід зменшити, якщо систолічний артеріальний тиск становить 120 мм. рт. ст. або нижче. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм. рт. ст. або нижче. У разі збереження артеріальної гіпотензії (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм. рт. ст. зберігається більше 1 години) лізиноприл слід відмінити.

Стеноз аорти, гіпертрофічна кардіоміопатія, стеноз мітрального клапана.

Як і всі судинорозширювальні засоби, лізиноприл слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка і стенозом мітрального клапана, такими як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія легкого та помірного ступеня.

Порушення функцій нирок.

При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв.) початкову дозу лізиноприлу необхідно коригувати залежно від кліренсу креатиніну пацієнта, а потім – залежно від реакції пацієнта на лікування. Для таких пацієнтів необхідно вести спостереження за вмістом калію та креатиніну в сироватці крові.

У пацієнтів із серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія після початку лікування інгібітора- ми АПФ може призвести до ще більшого розладу функцій нирок. У таких пацієнтів можливий розвиток гострої ниркової недостатності, як правило, оборотної.

У деяких пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки, які отримували інгібітори АПФ, можливе підвищення концентрації сечовини крові і креатиніну сироватки крові, як правило, оборотне після відміни препарату, тому застосування лізино- прилу протипоказано для таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»). При наявності у пацієнта також реноваскулярної гіпертензії існує підвищений ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікування цих пацієнтів необхідно розпочинати з низьких доз при ретельному медичному нагляді і обережно титрувати дозу. Оскільки лікування діуретиками може сприяти розвитку зазначених вище станів, їх застосування слід припинити, при цьому функції нирок слід контролювати впродовж перших тижнів терапії лізиноприлом.

У деяких пацієнтів із артеріальною гіпертензією без виражених проявів реноваскулярних захворювань спостерігалося підвищення в крові концентрації сечовини і сироваткового креатиніну, у більшості випадків – мінімальне або транзиторне, вираженіше при одночасному застосуванні лізиноприлу і діуретику та найхарактерніше для пацієнтів з попереднім ураженням нирок. Подібний стан може вимагати зниження дози та/або припинення застосування діуретику та/або лізиноприлу.

При гострому інфаркті міокарда не слід розпочинати лікування лізиноприлом хворих із вираженим порушенням функцій нирок (рівень креатиніну в сироватці крові вище177 мкмоль/л та/або протеїнурія більше 500 мг/добу). Якщо на тлі лікування лізиноприлом розвивається порушення функцій нирок (концентрація креатиніну сироватки крові перевищує 265 мкмоль/л або вдвічі перевищує значення до початку лікування), застосування лізиноприлу необхідно відмінити.

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк.

Виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв’язок та/або гортані відзначалося у пацієнтів, які отримували інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, в тому числі лізиноприл. У таких випадках слід негайно припинити застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ. Пацієнту слід перебувати під наглядом лікаря до повного і стійкого зникнення симптомів. Навіть у випадках набряку язика, що супроводжується дихальною недостатністю, пацієнтам може знадобитися тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може бути недостатнім.

Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані або язика, може загрожувати життю і призводити до летального наслідку. У таких випадках слід розпочати заходи невідкладної допомоги. Належні заходи включають застосування адреналіну, а потім глюкокортикоїдів та антигістамінних препаратів, одночасно потрібно вести спостереження за життєво важливими функціями організму.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж в осіб інших рас.

Пацієнти, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, не пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, можуть піддаватися підвищеному ризику ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ.

Анафілактоїдні реакції у пацієнтів при проведенні гемодіалізу.

Відзначали виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів при проведенні гемодіалізу з використанням високоміцних діалізних мембран із високою проникністю (наприклад, AN 69), які застосовували інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту. Для таких пацієнтів слід застосовувати фільтр іншого типу або призначати антигіпертензивний препарат іншої групи.

Застосування лізиноприлу протипоказано для цієї категорії пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Анафілактоїдні реакції при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ).

Рідко у пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ під час проходження аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) з декстран сульфатом, розвивалися анафілактоїдні реакції, які загрожують життю. Виникнення подібних реакцій можна уникнути, якщо утримуватись від терапії інгібіторами АПФ перед кожним сеансом аферезу.

Десенсибілізація отрутою перетинчастокрилих комах (бджоли,оси).

Іноді у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ під час десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих, розвивалися анафілактоїдні реакції. Виникнення подібних реакцій, які загрожують життю, можна уникнути, якщо тимчасово припинити терапію інгібіторами АПФ.

Печінкова недостатність.

Дуже рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який розпочинався з холестатичної жовтяниці або гепатиту і призводив до миттєвого некрозу печінки та іноді до летального наслідку. Механізм цього синдрому не виявили. Пацієнтам, які застосовують Комбіприл-КВ, у яких розвивається жовтяниця або відзначається підвищення печінкових ферментів, необхідно припинити застосування лікарського засобу та звернутися по медичну допомогу.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія.

У пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, відзначалося виникнення нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів із нормальною функцією нирок і без інших ускладнюючих чинників нейтропенія зустрічається рідко. Нейтропенія та агранулоцитоз оборотні після припинення застосування інгібіторів АПФ.

Лікарський засіб Комбіприл-КВ потрібно застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із колагенозом судин, які отримують імуносупресивну терапію, лікування алопуринолом або прокаїнамідом чи при наявності комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо функція нирок початково порушена. У деяких із цих пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які в деяких випадках не були чутливі до інтенсивної терапії антибіотиками. Якщо такі пацієнти застосовують лікарський засіб Комбіприл-КВ, рекомендується періодичний контроль кількості лейкоцитів, а пацієнтів слід проінструктувати про необхідність повідомляти про будь-які ознаки прояву інфекції.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

На основі наявних даних сумісне застосування інгібіторів АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА II) або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотонії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). З цієї причини подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування з АПФ, БРА II, або аліскірену не рекомендується.

Якщо подвійна блокада РААС абсолютно показана, необхідне ретельне спостереження фахівця та обов’язковий моніторинг функції нирок, водно-електролітного балансу, артеріального тиску.

АПФ і БРА II не слід одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Раса.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси, ніж в осіб інших рас. Як і у випадку з іншими інгібіторами АПФ, у пацієнтів негроїдної раси лізиноприл може бути менш ефективний щодо зниження артеріального тиску, ніж у пацієнтів іншої расової приналежності, що, імовірно, зумовлено більш високою частотою станів із низьким рівнем реніну у пацієнтів негроїдної раси, які страждають артеріальною гіпертензією.

Кашель.
При застосуванні інгібіторів АПФ відзначалося виникнення кашлю. Характерно, що кашель непродуктивний, стійкий і зникає після припинення лікування інгібіторами АПФ. Спричинений інгібіторами АПФ кашель потрібно розглядати при диференціальній діагностиці кашлю.

Хірургічне втручання, анестезія.

При великих операціях або при застосуванні засобів для наркозу, що спричиняють гіпотензію, лізиноприл гальмує компенсаторне вивільнення ангіотензинуII. Гіпотензію, що відзначається у цьому випадку, відповідно до описаного механізму можна усунути введенням 0,9 % розчину натрію хлориду.

Гіперкаліємія.

У деяких пацієнтів при лікуванні інгібіторами АПФ спостерігалося підвищення вмісту калію у сироватці крові. Ризик розвитку гіперкаліємії підвищений у пацієнтів із нирковою недостатністю, гострою серцевою недостатністю, при дегідратації, метаболічному ацидозі, у пацієнтів, які застосовують одночасно калійзберігаючі діуретики, препарати калію або замінники солі, що містять калій, або у пацієнтів, які застосовують інші препарати, що підвищують вміст калію у сироватці крові (наприклад, гепарин). Якщо є показання до одночасного застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ із вищевказаними засобами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Первинний гіперальдостеронізм.

Для пацієнтів, які страждають на первинний альдостеронізм, інгібітори АПФ неефективні, тому застосування лізиноприлу не рекомендується.

Протеїнурія.

Є поодинокі випадки розвитку протеїнурії у пацієнтів, особливо зі зниженою нирковою функцією або після прийому високих доз лізиноприлу. У разі клінічно значущої протеїнурії (вище 1 г/добу) лікарський засіб слід застосовувати тільки після оцінки терапевтичної користі та потенційного ризику і при постійному контролі клінічних та біохімічних показників.

Пацієнти, хворі на цукровий діабет.

У пацієнтів з цукровим діабетом, які застосовують гіпоглікемічні препарати або отримують інсулін, впродовж першого місяця лікування інгібітором АПФ слід здійснювати ретельний контроль глікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарати літію.

Як правило, не рекомендується комбінація препаратів літію і лізиноприлу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність і лактація.

Комбіприл-КВ протипоказаний у період вагітності. Застосування лікарського засобу не слід розпочинати у період вагітності або жінкам, які планують завагітніти. При встановленні вагітності лікування лікарським засобом Комбіприл-КВ потрібно негайно припинити і перевести пацієнтку на інший гіпотензивний засіб, дозволений до застосування у період вагітності.

Застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ в період годування груддю протипоказано.

Пов’язані з амлодипіном.

Безпека та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не встановлена.

Пацієнти з серцевою недостатністю.

Для пацієнтів із серцевою недостатністю амлодипін слід застосовувати з обережністю. Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід з обережністю призначати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій і летальності у майбутньому.

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю.

У пацієнтів із печінковою недостатністю відзначаються подовження періоду напіввиведення амлодипіну та підвищення значення AUC, проте відповідні рекомендації щодо дозування не розроблені. Тому застосування амлодипіну слід розпочинати з мінімальної дози в діапазоні дозування, а розпочинати лікування та підвищувати дозу слід з обережністю. Для пацієнтів ізтяжкою печінковою недостатністю можуть знадобитися повільна титрація дози і ретельне спостереження за пацієнтами.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку підвищувати дозу слід з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування при нирковій недостатності.

Таким пацієнтам амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Зміни концентрацій амлодипіну у плазмі крові не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться за допомогою діалізу.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Комбіприл-КВ протипоказаний у період вагітності. Застосування лікарського засобу не слід розпочинати у період вагітності або жінкам, які планують завагітніти. При встановленні вагітності лікування лікарським засобомКомбіприл-КВ потрібно негайно припинити і перевести пацієнтку на інший гіпотензивний засіб, дозволений до застосування у період вагітності.

Годування груддю. Застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ в період годування груддю протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами з підвищеним ризиком травматизму (особливо на початку застосування), тому індивідуально слід визначати, при якій дозі лікарського засобу можна керувати автомобілем або виконувати роботу, пов’язану з ризиком підвищеного травматизму.

Пов’язана з лізиноприлом. Можливий ризик розвитку запаморочення або втоми.

Пов’язана з амлодипіном. Амлодипін може здійснювати незначний або помірний вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами. У пацієнтів, що відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, може порушуватися здатність до реагування. Рекомендується дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза – 1 таблетка на добу. Максимальна добова доза – 1 таблетка.

У зв’язку з тим, що їжа не впливає на всмоктування діючих речовин, лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Як правило, комбінований препарат з фіксованою дозою не слід застосовувати для початкової терапії.

Лікарський засіб Комбіприл-КВ, таблетки 10 мг/5 мг, показаний тільки тим пацієнтам, для яких титровані оптимальні підтримуючі дози лізиноприлу та амлодипіну становлять 10 мг і 5 мг відповідно. Якщо необхідно коригувати дозу, можна розглянути титрування дози окремих компонентів лікарського засобу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для визначення оптимальної початкової дози і підтримуючої дози у пацієнтів із нирковою недостатністю титрування доз слід провести в індивідуальному порядку, використовуючи окремі компоненти препарату − лізиноприл і амлодипін.

У ході терапії лікарським засобом Комбіприл-КВ слід проводити постійний нагляд за функцією нирок, а також за вмістом калію і натрію у сироватці крові. У разі порушення функцій нирок застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ слід припинити і замінити терапією окремими складовими з відповідними змінами доз. Амлодипін не виводиться при діалізі.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Чіткі рекомендації щодо режиму дозування для пацієнтів із порушенням функцій печінки від легкого до помірного ступеня не встановлені, тому Комбіприл-КВ слід призначати з найменшої рекомендованої дози. Щоб визначити оптимальну стартову дозу та підтримуючу дозу для пацієнтів із печінковою недостатністю, режим дозування необхідно визначати в індивідуальному порядку, застосовуючи окремо лізиноприл і амлодипін.

Фармакокінетичні дослідження амлодипіну у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не проводили. Дозування амлодипіну для пацієнтів із вираженою печінковою недостатністю слід розпочинати з найменшої дози і повільно титрувати до оптимальної дози.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Пацієнтам літнього віку лікарський засіб слід призначати з обережністю.

Зміни профілю ефективності або безпеки амлодипіну або лізиноприлу залежно від віку не спостерігалося. Для підбору оптимальної підтримуючої дози у пацієнтів літнього віку титрування доз слід провести в індивідуальному порядку, використовуючи вільну комбінацію лізиноприлу та амлодипіну.

Діти.

Лікарський засіб протипоказаний цій групі пацієнтів. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Комбіприл-КВ дітям не встановлені.

Передозування.

Симптоми. Передозування лікарським засобом Комбіприл-КВ може призвести до надмірної периферичної вазодилатації з вираженою артеріальною гіпотензією, гострої судинної недостатності, електролітного дисбалансу, ниркової недостатності, гіпервентиляції, тахікардії, прискореного серцебиття, брадикардії, запаморочення, тривожності і кашлю.

Лікування. Рекомендується проведення симптоматичного лікування (надати пацієнту положення лежачи на спині з припіднятими нижніми кінцівками, проводити спостереження і при необхідності підтримувати серцеву і дихальну функції, артеріальний тиск, об’єм циркулюючої крові та електролітний баланс, а також концентрацію креатиніну в сироватці крові). У разі значної артеріальної гіпотензії необхідно припідняти нижні кінцівки вище рівня голови пацієнта, який знаходиться у положенні лежачи. Якщо введення рідини не дало достатнього результату, може знадобитися підтримуюча терапія у вигляді введення периферичних вазопресорів, за умови відсутності протипоказань до їх застосування. Можлива терапія ангіотензином II, якщо препарат доступний. Внутрішньовенне введення глюконату кальцію може виявити позитивний вплив на зворотний розвиток ефектів, спричинених блокадою кальцієвих каналів.

Оскільки амлодипін всмоктується повільно, в деяких випадках може бути ефективним промивання шлунка (або штучно спричинене блювання) та введення сорбентів і натрію сульфату. Оскільки амлодипін добре зв’язується з білками, діаліз неефективний.

Лізиноприл можна видалити із системного кровотоку шляхом проведення гемодіалізу.

Використання високопроточних поліакрилонітрилових мембран під час діалізу не рекомендується.

Побічні реакції.

Побічні дії зазвичай минущі і маловиражені, тому переривати курс терапії доводиться рідко.

З боку системи крові і лімфатичної системи: пригнічення функції кісткового мозку, агранулоцитоз (див. розділ «Особливості застосування»), лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, гемолітична анемія, лімфаденомопатія.

З боку імунної системи: аутоімунні розлади, алергічні реакції.

З боку ендокринної системи: синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ).

З боку обміну речовин: гіпоглікемія, гіперглікемія.

З боку психіки: зміни настрою (включаючи неспокій), порушення сну, безсоння, депресія, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: головний біль (особливо на початку лікування), запаморочення, сонливість, вертиго, парестезія, порушення смакових відчуттів, синкопе, тремор, дезорієнтація, порушення рівноваги, гіпестезія, м’язова гіпертонія, периферична нейропатія.

З боку органів зору: розлади зору (включаючи диплопію).

З боку органів слуху та рівноваги: дзвін у вухах.

З боку серця: інфаркт міокарда, можливо, вторинний внаслідок надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»); тахікардія, прискорене серцебиття, аритмія (включаючи брадикардію, шлункову тахікардію, миготливу аритмію).

З боку судинної системи: ортостатична гіпотензія, припливи, інсульт, можливо, вторинний внаслідок надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику (див. розділ «Особливості застосування»); синдром Рейно, артеріальна гіпотензія, васкуліт.

З боку дихальної системи: кашель, бронхіт, бронхоспазм, задишка, інфекції верхніх дихальних шляхів, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія, риніт, синусит.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, диспепсія, зміна ритму дефекації (включаючи діарею і запор), сухість у роті, панкреатит, інтестинальний ангіоневротичний набряк, гастрит, гіпертрофічний гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність, гепатит, холестатична жовтяниця (див. розділ «Особливості застосування»), жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання, свербіж, алопеція, екзантема, пурпура, зміна кольору шкіри, підвищене потовиділення, псоріаз, кропив’янка, гіперчутливість/ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв’язок та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»), токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, лімфоцитома шкіри (синдром може включати один або більше із зазначених нижче симптомів: гарячка, васкуліт, міалгія, артралгія/артрит, підвищення титру антинуклеарних антитіл (АНА), збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія і лейкоцитоз, висипання, світлочутливість або інші дерматологічні прояви), ексфоліативний дерматит, набряк Квінке, фоточутливість.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: набряк гомілок, артралгія, міалгія, судоми м’язів, біль у спині.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: порушення функцій нирок, розлади сечовипускання, ніктурія, підвищення частоти сечовипускання, уремія, олігурія/анурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія.

Загальні розлади: периферичні набряки, підвищена втомлюваність, астенія, біль у грудній клітці, нездужання, відчуття жару.

Лабораторні показники: підвищення концентрації сечовини у крові, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, гіперкаліємія, підвищення рівня печінкових ферментів, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, зниження рівня гемоглобіну і гематокриту, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, гіпонатріємія, підвищення активності печінкових ферментів (найчастіше відповідає холестазу).

При застосуванні амлодипіну також повідомлялося про виняткові випадки розвитку екстрапірамідного синдрому.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Комбісарт Н таблетки вкриті оболонкою 5мг/160мг/12,5мг №30 (10х3) блістер