ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУМАЗЕНІЛ ФАРМАСЕЛЕКТ

(FLUMAZENIL PHARMASELECT)

Склад:

діюча речовина: флумазеніл;

1 мл розчину містить флумазенілу 0,1 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота оцтова / натрію гідроксид (для корекції рН до 4,2), динатрію едетат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, практично без видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Інші терапевтичні препарати. Антидоти. Код АТХ V03АВ25.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Флумазеніл – це антагоніст бензодіазепінів, похідна імідазобензодіазепінів, який шляхом конкурентної взаємодії специфічно блокує вплив речовин, що діють на рецептор бензодіазепіну в центральній нервовій системі (ЦНС). Повідомлялось про нейтралізацію парадоксальних реакцій бензодіазепінів.

Фармакодинамічні ефекти. Експерименти, проведені на тваринах, показали, що флумазеніл не блокує вплив агоністів бензодіазепінових рецепторів, таких як барбітурати, міміциди гама-аміномасляної кислоти та антагоністи рецепторів аденозину. Флумазеніл блокує дію небензодіазепінових агоністів, таких як циклопіролони (зопіклон) та триазолопіридазини. Гіпно-седативні ефекти бензодіазепінів швидко зникають (протягом 1–2 хв) після внутрішньовенного введення флумазенілу. Залежно від різниці в часі елімінації між агоністом та антагоністом, ефект може повторитись протягом кількох годин. Флумазеніл може мати незначну агоністичну (наприклад, протисудомну) активність.

Клінічна ефективність та безпека. Дослідження на тваринах показали, що при тривалому лікуванні флумазенілом виникав синдром відміни, включаючи судоми.

Фармакокінетика.

Розподіл. Флумазеніл – це слабка ліпофільна основа. Флумазеніл зв’язується з приблизно 50 % білків плазми, серед яких 2/3 приходиться на альбумін. Флумазеніл інтенсивно розподіляється в позасудинному просторі. Під час фази розподілу концентрація флумазенілу в плазмі знижується з періодом напіввиведення 4–5 хвилин. Об’єм розподілу при досягненні рівноважної концентрації складає 0,9–1,1 л/кг.

Метаболізм. Флумазеніл піддається інтенсивному метаболізму в печінці. Найважливішим неактивним метаболітом в плазмі (у вільній формі) та сечі (у вільній та кон’югованій формі) є карбонова кислота. Результати фармакологічних тестів показали, що цей метаболіт не має агоністичної чи антагоністичної бензодіазепінової активності.

Виведення. Флумазеніл майже повністю виводиться з сечею. Це вказує на повне розщеплення діючої речовини в організмі. Дослідження з міченим радіоізотопом лікарським засобом показало, що повне виведення відбувається протягом 72 годин: 90–95 % із сечею і 5–10 % з калом. Елімінація проходить швидко, про що свідчить короткий період напіввиведення (40–80 хвилин). Сумарний кліренс флумазенілу становить 0,8–1,0 л/год/кг, метаболізм відбувається переважно в печінці.

В пацієнтів з помірним або тяжкими порушеннями функції печінки період напіввиведення флумазенілу збільшується (на 70-210%), а загальний кліренс знижується (від 57% до 74%) у порівнянні з даними дослідження зі здоровими добровольцями.

Фармакокінетична доза флумазенілу пропорційна терапевтичній дозі та не перевищує 100 мг. Прийом їжі під час внутрішньовенної інфузії призводить до збільшення його кліренсу на 50 %, ймовірно, за рахунок підвищення кровообігу в печінці.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб застосовується для часткового або повного усунення центральних седативних ефектів бензодіазепіну у дорослих та дітей віком від 1 року. Може застосовуватись при анестезії та інтенсивній терапії.

Анестезія:

для припинення гіпно-седативного впливу бензодіазепінів при загальній, індукованій та/або підтримувальній анестезії у стаціонарних хворих;
для усунення седативної дії бензодіазепіну при короткочасних діагностичних і терапевтичних процедурах у амбулаторних та стаціонарних хворих;
для усунення седативного ефекту бензодіазепінів у дітей віком від 1 року.

Інтенсивна терапія:

для специфічного усунення центральних ефектів бензодіазепінів з метою відновлення самостійного дихання;
для діагностики та лікування інтоксикації або передозування тільки/переважно бензодіазепінами.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.
Лікування бензодіазепінами потенційно небезпечних для життя станів (наприклад контроль внутрішньочерепного тиску або епілептичний статус).
Тяжка інтоксикація, викликана циклічними антидепресантами (судомні напади, фокальні судоми, пролонгація QRS, аритмія, мідріаз, антихолінергічні симптоми). У змішаних інтоксикаціях, викликаних бензодіазепінами та циклічними антидепресантами, токсичність антидепресантів може бути замаскована захисним ефектом бензодіазепіну. Тому при наявності вегетативних (антихолінергічних), моторних або серцевих симптомів тяжкої інтоксикації трициклічними/тетрациклічними антидепресантами не слід застосовувати флумазеніл для усунення впливу бензодіазепіну.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих пацієнтів. Флумазеніл пригнічує центральні ефекти бензодіазепінів шляхом конкурентного інгібування на рівні рецепторів. Він також блокує дію небензодіазепінових агоністів (наприклад, зопіклону, триазолпіридазинів та ін.) на бензодіазепінові рецептори. Проте флумазеніл не блокує дію лікарських засобів, які не працюють за цим механізмом. Не спостерігається взаємодія з іншими депресантами ЦНС. Особливо обережно необхідно застосовувати флумазеніл у разі передозування, оскільки разом з послабленням бензодіазепінового впливу можуть збільшуватися токсичні ефекти інших психотропних речовин (особливо трициклічних антидепресантів), які застосовуються одночасно.

При застосуванні флумазенілу разом з мідазолом, флунітразепамом та лорметазепамом змін у фармакокінетиці не відбувається.

Також відсутня фармакокінетична взаємодія між спиртом етиловим та флумазенілом.

Особливості застосування.

Моніторинг. При застосуванні флумазенілу для усунення седації, викликаної бензодіазепіном, необхідно протягом тривалого часу контролювати дозу, життєві показники (електрокардіограма (ЕКГ)), пульс, оксиметрія, концентрація уваги пацієнта та інші життєві ознаки, такі як частота серцевих скорочень (ЧСС), частота дихання та артеріальний тиск) та тривалість ефекту використовуваного бензодіазепіну на предмет виникнення симптомів повторної седації, утруднення дихання або інших ознак залишкового ефекту бензодіазепіну. Оскільки у пацієнтів з порушенням функції печінки дія лікарських засобів може бути відстрочена, їм потрібен подовжений період спостереження. Загалом, флумазеніл має меншу тривалість дії, ніж бензодіазепіни, тому седація може повторитись, клінічний стан пацієнта повинен залишатися під контролем, переважно у відділенні інтенсивної терапії, доки ефект флумазенілу не зменшиться.

Якщо пацієнт не виходить зі стану седації. Антагоністичний ефект флумазенілу є специфічним щодо бензодіазепінів. Тому, якщо пацієнт не виходить зі стану седації, слід розглянути інші причини.

Анестезія. При застосуванні анестезії наприкінці операції флумазеніл слід призначати лише після того, як виявляється, що активність периферичних міорелаксантів знижена і більше немає депресивного впливу опіатів на респіраторну систему (сторнування з налоксоном).

Особливі групи пацієнтів

Слід зважити переваги седації за допомогою бензодіазепінів і ризики швидкого пробудження для пацієнтів, які перебувають у тяжкому стані. Для деяких пацієнтів (наприклад, із серцевими проблемами) підтримка певного рівня седації в ранньому періоді може бути кращою, ніж повна свідомість.

Пацієнти з епілепсією. Флумазеніл не рекомендується пацієнтам з епілепсією, які тривалий час отримували бензодіазепіни. Незважаючи на те, що флумазеніл має незначний внутрішньосудомний ефект, різке пригнічення захисного ефекту може викликати судоми у хворих на епілепсію.

Пацієнти з тяжкою черепно-мозковою травмою. Пацієнтам з тяжкою черепно-мозковою травмою (та/або нестабільним внутрішньочерепним тиском) флумазеніл слід застосовувати з обережністю, оскільки флумазеніл антагонізує ефект бензодіазепінів і може спричинити підвищення внутрішньочерепного тиску, зміни перфузії головного мозку або судоми.

Симптоми відміни. Необхідно уникати швидкого введення високих доз (більше 1 мг) флумазенілу пацієнтам, що раніше отримували високі дози та/або довгий час застосовували бензодіазепіни (до декількох тижнів перед введенням флумазенілу). У таких випадках швидка ін’єкція може спричинити симптоми відміни, включаючи прискорене серцебиття, збудження, тривогу, емоційну лабільність, плутанину та сенсорні розлади.

Якщо пацієнт тривалий час отримував високі дози бензодіазепінів, слід зважити переваги застосування флумазенілу та ризик симптомів відміни. Якщо, незважаючи на ретельний підбір дозування, з’являються симптоми відміни, потрібно шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції ввести індивідуально підібрану дозу 5 мг діазепаму або 5 мг мідазоламу.

Особлива обережність необхідна пацієнтам із залежністю, хронічним передозуванням бензодіазепіну або невизначеними змішаними інтоксикаціями. Для таких пацієнтів слід подовжити рекомендований інтервал введення (1 хвилина), оскільки повне настання ефекту однієї дози триває до 10 хвилин. Таким чином, у більшості випадків застосовується найменша ефективна доза, щоб уникнути можливих симптомів залежності або судом. Зокрема, у разі змішаної інтоксикації бензодіазепінами та циклічними антидепресантами після застосування флумазенілу посилюються певні токсичні ефекти, такі як судоми та серцеві аритмії, які викликані циклічними антидепресантами, але які менше проявляються при одночасному введенні бензодіазепінів.

Тривога. Необхідно ретельно підбирати дозування флумазенілу для пацієнтів, які страждають на доопераційну тривогу або мають в анамнезі хронічну чи епізодичну тривожність.

Післяопераційні болі. Слід враховувати післяопераційні болі. Можливо, краще тримати пацієнта в седації.

Застосування у педіатрії. Через імовірність виникнення повторної седації та утруднення дихання стан дітей, які мали випадки седації після застосування мідазоламу, потрібно ретельно контролювати принаймні 2 години після введення флумазенілу. У разі застосування інших седативних бензодіазепінів час контролю повинен бути скоригований відповідно до очікуваної тривалості їхньої дії. Через обмежений досвід флумазеніл слід застосовувати з обережністю і лише у таких випадках:

для зміни седації у дітей віком до 1 року;
для лікування передозування у дітей;
для реанімації новонародженого;
для зміни седативних ефектів бензодіазепінів, що використовуються для анестезії дітям.

Доки не буде отримано достатніх даних, флумазеніл не слід застосовувати дітям віком до 1 року, якщо ризики для пацієнта (особливо при випадковому передозуванні) перевищують переваги лікування.

Через відсутність даних про контрольовані дослідження не рекомендується застосовувати флумазеніл дітям та підліткам за іншими показаннями, окрім зміни свідомої седації, індукованої бензодіазепінами. Те саме стосується і дітей віком до 1 року.

Бензодіазепінова залежність. Флумазеніл не рекомендується для лікування бензодіазепінової залежності або тривалих бензодіазепінових абстинентних синдромів.

Панічні розлади. Були зареєстровані випадки панічних атак після застосування флумазенілу пацієнтам з панічними розладами в історії хвороби.

Залежність в анамнезі. Флумазеніл слід застосовувати з обережністю пацієнтам у разі частого застосування бензодіазепінів, пацієнтам з алкоголізмом, залежністю від ліків або з іншою залежністю.

Печінкова недостатність. Виведення флумазенілу може бути затримане.

Флумазеніл Фармаселект містить приблизно 3,6 мг натрію в 1 мл розчину для ін’єкцій (18 мг – у 5 мл розчину для ін’єкцій). Це слід враховувати, якщо пацієнт дотримується дієти з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Хоча дослідження на тваринах не показали прямого чи непрямого шкідливого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток, безпечність застосування у період вагітності не встановлена. Необхідно оцінити співвідношення користь/ризик, оскільки відсутні дані щодо застосування флумазенілу у період вагітності. Дія флумазенілу на плід не досліджувалась на тваринах.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє флумазеніл у грудне молоко. Годування груддю потрібно призупинити на 24 години після застосування флумазенілу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Незважаючи на те, що пацієнти стають притомними після застосування флумазенілу, їх слід попередити, що вони не повинні займатися небезпечною діяльністю, що вимагає повного розумового навантаження (експлуатація машин, керування автомобілем) протягом 24 годин після введення препарату, оскільки вплив раніше застосовуваного бензодіазепіну може відновитися.

Спосіб застосування та дози.

Препарат має вводити анестезіолог або лікар, що має досвід в анестезіології. Флумазеніл застосовують внутрішньовенно.

Флумазеніл можна вводити нерозведеним або розведеним. При застосуванні флумазенілу інфузійно його потрібно розбавляти перед введенням розчином натрію хлорида (0,9 мг/мл), розчином глюкози 50 мг/мл або розчином Рінгера (8,6 г натрію хлориду, 0,3 г калію хлориду та 0,33 г кальцію хлориду на 1 л). Сумісність між флумазенілом та іншими розчинами для ін’єкцій не встановлена. Флумазеніл може одночасно застосовуватись з іншими реанімаційними заходами.

Лікарський засіб призначений тільки для одноразового застосування. Перед застосуванням потрібно візуально оглянути та застосовувати тільки в тому випадку, якщо розчин є чистим і не містить сторонніх включень.

Застосування дорослим

Анестезія

Рекомендована початкова доза: 0,2 мг внутрішньовенно протягом 15 секунд. Якщо протягом 60 секунд не досягається потрібний ефект, вводять наступну дозу 0,1 мг і за необхідності введення повторюють з інтервалом 60 секунд до максимальної дози — 1,0 мг. Звичайна доза варіюється між 0,3 та 0,6 мг та може бути змінена залежно від стану пацієнта та використовуваного бензодіазепіну.

Інтенсивна терапія

Рекомендована початкова доза: 0,2 мг внутрішньовенно протягом 15 секунд. Якщо протягом 60 секунд не досягається потрібний ефект, вводять наступну дозу 0,1 мг і за необхідності введення повторюють з інтервалом 60 секунд до максимальної дози 2,0 мг або до тих пір, поки пацієнт не вийде зі стану седації. Якщо седація повторюється, можна зробити повторну болюсну ін’єкцію. Крім того, може бути застосована внутрішньовенна інфузія в дозі 0,1–0,4 мг/хв. Дозування та швидкість інфузії потрібно регулювати для досягнення бажаного рівня свідомості. За допомогою ін’єкції можна доповнити інфузію до максимальної дози 2 мг.

Якщо після багаторазового введення не спостерігається явного впливу на свідомість та дихання, слід припустити, що інтоксикація не пов’язана з бензодіазепінами.

Інфузію слід призупиняти кожні 6 годин, щоб перевірити, чи відбувається повторна седація. Щоб уникнути симптомів відміни у пацієнтів, які тривалий час отримували високі дози бензодіазепінів у відділенні інтенсивної терапії, дозу флумазенілу слід підбирати індивідуально та повільно вводити ін’єкцію.

Застосування людям похилого віку

За відсутності даних про застосування флумазенілу людям похилого віку, слід враховувати, що ця група більш чутлива до впливу лікарських засобів, тому лікарський засіб потрібно призначати з обережністю.

Застосування дітям та підліткам (віком від 1 до 17 років)

Дозування для відновлення свідомої седації

Рекомендована початкова доза – 0,01 мг/кг тіла (до 0,2 мг), вводити внутрішньовенно протягом 15 секунд. Якщо протягом 45 секунд не з’являється необхідний рівень свідомості, наступна ін’єкція – 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) з інтервалом до 60 секунд (максимально – 4 ін’єкції) до максимальної дози 0,05 мг/кг або 1 мг, залежно від найнижчої дози, яка була введена. Дозу слід підбирати залежно від відповіді організму пацієнта. Немає даних про безпеку та ефективність повторного застосування флумазенілу для дітей у разі повторної седації.

Застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки

Метаболізм флумазенілу відбувається переважно в печінці. У пацієнтів з порушеннями функції печінки виведення флумазенілу може бути затримане тому рекомендується ретельно підбирати дозу.

Діти.

Даних про застосування флумазенілу дітям віком до 1 року недостатньо. Тому флумазеніл слід призначати дітям цій категорії пацієнтів лише у випадку, якщо потенційна користь для пацієнта перевищує можливий ризик.

Передозування.

У випадках змішаних інтоксикацій, особливо, в комбінації з циклічними антидепресантами, можуть виникнути токсичні ефекти (такі як судоми та серцеві аритмії) при повторній появі ефекту бензодіазепіну.

Досвід гострого передозування флумазенілу дуже обмежений. Специфічний антидот для флумазенілу відсутній.

Лікування передозування флумазенілу повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, включаючи моніторинг життєвих показників та спостереження за клінічним станом пацієнта.

Навіть при застосуванні у більш високих дозах, ніж рекомендовано (до 100 мг), симптоми передозування не спостерігалися.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що пов’язані із застосуванням флумазенілу, класифіковані за системами та органами і частотою їх виникнення. Частота визначається таким чином:

дуже часто (≥ 1/10);

часто ( ≥ 1/100 та < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100);

рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000);

дуже рідко (< 1/10000);

невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Порушення з боку імунної системи
Часто	Реакції гіперчутливості, анафілактичний шок
Порушення з боку психіки
Часто	Тривога*, безсоння, сонливість, емоційна лабільність
Нечасто	Страх*
Невідомо	Психічні зміни, ейфорія, втома, патологічна плаксивість, агресивні реакції, панічні атаки** Синдром відміни: ажитація, тривожність, емоційна лабільність, сплутаність свідомості, сенсорні розлади
Порушення з боку нервової системи
Часто	Головний біль, вертиго, ажитація*, тремор, сухість ротової порожнини, прискорене дихання, порушення мовлення, парестезія
Нечасто	Судоми (насамперед у пацієнтів, які страждають на епілепсію, тяжку печінкову недостатність, особливо після лікування бензодіазепінами або у випадку передозування кількома препаратами)
Невідомо	Спонтанні рухи
Порушення з боку органів зору
Часто	Диплопія, косоокість, підвищена сльозотеча
Порушення з боку органів слуху та рівноваги
Нечасто	Порушення слуху
Порушення з боку серця
Часто	Підвищене серцебиття*
Нечасто	Тахікардія або брадикардія, екстрасистолія
Порушення з боку судин
Часто	Припливи, гіпотензія, ортостатична гіпертензія, транзиторна гіпертензія (при пробудженні)
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Нечасто	Задишка, кашель, закладеність носа, біль у грудях
Порушення з боку травного тракту
Дуже часто	Нудота (під час анестезії, особливо при одночасному застосуванні з опіатами)
Часто	Блювота (під час анестезії, особливо при застосуванні з опіатами), гикавка
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто	Підвищене потовиділення
Нечасто	Блідість
Невідомо	Припливи жару до обличчя
Загальні порушення
Часто	Втома, біль у місці введення
Нечасто	Тремтіння
Невідомо	Підвищення відчуття болю, збільшення маси тіла, озноб

* Після швидкої ін’єкції; як правило, лікування не потрібно.

У пацієнтів, які застосовують протягом тривалого періоду бензодіазепіни, флумазеніл може викликати абстинентний синдром. Симптоми можуть включати: напругу, збудження, тривогу, емоційну лабільність, сплутаність свідомості, сенсорні розлади, галюцинації, тремор та судоми.

Необхідно уникати швидкого введення високих доз (більше 1 мг) флумазенілу пацієнтам, що раніше отримували високі дози та/або довгий час застосовували бензодіазепіни (до декількох тижнів перед введенням флумазенілу). У таких випадках швидка ін’єкція може спричинити симптоми відміни, включаючи прискорене серцебиття, збудження, тривогу, емоційну лабільність, сплутаність свідомості та сенсорні розлади.

** У пацієнтів, що мають випадки панічних розладів в анамнезі, флумазеніл може викликати панічні атаки.

Порушення у дітей

Загалом профіль небажаних ефектів у дітей не надто відрізняється від такого у дорослих. При застосуванні флумазенілу для зміни свідомого седативного ефекту у дітей додатково може спостерігатись ненормальний плач, збудження та агресивні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про можливі побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дозволяє проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичним працівникам слід повідомляти про будь-які побічні реакції.

Термін придатності 4 роки. Після відкриття ампули використовуються негайно. Термін придатності після розведення — 24 год за умови зберігання при температурі від 2 °С до 8 °С.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С.Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 5 мл в ампулі; по 5 або 10 ампул у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Виробник, який відповідає за випуск серії:

Фармаселект Інтернешнл Бетелігангз ГмбХ /

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Ернст-Мелхіор-Гассе 20, 1020 Відень, Австрія /

Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria

Флумазеніл Фармаселект розчин для ін'єкцій 0,1мг/мл 5мл №5 ампули