ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕСТРОЖЕЛЬ

(OESTROGEL)

Склад:

діюча речовина: естрадіол (estradiol);

1 г гелю містить 0,6 мг естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату);

допоміжні речовини: карбомер 980, триетаноламін, етанол 96 %, вода очищена.

1 натискування на флакон відповідає 1,25 г гелю або 0,75 мг естрадіолу.

Лікарська форма. Гель для місцевого застосування.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний прозорий гель із запахом спирту.

Фармакотерапевтична група. Естрогени. Прості препарати природних та напівсинтетичних естрогенів.

Код АТХ G03CА03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрожель належить до групи природного фізіологічного естрогену. Активна речовина являється хімічно і біологічно ідентичною ендогенному людському естрадіолу. Можливе систематичне застосування 17β-естрадіолу шляхом нанесення на неушкоджену шкіру. Естрожель коригує дефіцит продукції естрогену у жінок у менопаузі або після оваріектомії і полегшує симптоми менопаузи. Естроген запобігає втраті кісткової тканини, зумовленій менопаузою або оваріектомією.

При взаємодії зі специфічним рецептором естроген формує комплекс, який переважно стимулює синтез ДНК і білків на внутрішньоклітинному рівні і чинить метаболічні ефекти на рівні органів-«мішеней». Найбільш активним естрогеном на рецепторному рівні є естрадіол, який в основному синтезується у фолікулах яєчників у період, розпочинаючи з менархе і закінчуючи менопаузою. Естрожель також має естрогенний ефект відносно основних органів-«мішеней», діючи не лише на яєчники, ендометрій і молочні залози, але також і на гіпоталамус, гіпофіз, піхву, матку і печінку. При цьому спостерігається ефект, аналогічний тому, що зазвичай має місце у фолікулярну фазу циклу.

Трансдермальне призначення Естрожеля дозволяє уникнути так званого ефекту первинного проходження через печінку, який є причиною посилення синтезу ангіотензиногену, ліпопротеїнів ЛНП (тригліцеридів) і деяких чинників згортання крові.

Інформація, отримана за даними клінічних досліджень

Полегшення симптомів менопаузи:

полегшення симптомів менопаузи спостерігається з перших тижнів лікування;
характер кровотеч відміни або аменореї залежить від індивідуально підібраної схеми дозування естрогену і прогестагенів.

Профілактика остеопорозу:

Дефіцит естрогену в менопаузі пов'язаний з активацією метаболізму кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Ефект естрогену на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Захисний ефект триває до закінчення лікування. При припиненні застосування замісної гормональної терапії (ЗГТ) спостерігається зменшення кісткової маси з такою ж швидкістю, як у жінок, які не отримують лікування.
Дані дослідження WHI (Women's Health Initiative) і мета-аналізу свідчать про те, що застосування ЗГТ у формі монотерапії естрогеном або в комбінації з прогестинами у практично здорових жінок дозволяє скоротити ризик переломів шийки стегна, хребта і інших переломів, зумовлених остеопорозом. Застосування ЗГТ також може дозволити знизити ризик переломів у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/або зі встановленим діагнозом остеопорозу, проте дані з цього питання обмежені.

Фармакокінетика.

Упродовж перших кількох годин після нанесення гелю (впродовж 2-12 годин) рівні естрадіолу досягають значень, прямо пропорційних до величини дози і поверхні нанесення гелю.

Сироваткові концентрації естрадіолу при визначенні в експериментальних умовах через 24 години після щоденного нанесення 2,5 г і 5 г гелю на поверхню шкіри, рівну 750 см2 в середньому досягали відповідно 75 пг/мл і 98 пг/мл (індивідуальні відмінності становили від мінімально 42 пг/мл до максимально 122 пг/мл при нанесенні 2,5 г гелю і від мінімально 67 пг/мл до максимально 160 пг/мл при нанесенні 5 г гелю). У середньому ці рівні залишалися стабільними і порівнянними впродовж 72 годин після щоденного нанесення гелю навіть при шести послідовних циклах лікування за даними інших експериментальних досліджень.

Рівні естрадіолу залишаються постійними в однієї і тієї ж пацієнтки, навіть після інтервалу в декілька місяців (індивідуальні відмінності становлять приблизно 11 %). Трансдермальне призначення естрадіолу дозволяє уникнути ефекту первинного проходження через печінку: порівняно з фізіологічними рівні циркулюючих Е2 і Е1 коливаються від 0,78 до 0,97, таким чином, ці значення схожі з рівнями, що підтримуються та порівняні з тими що спостерігаються до менопаузи. Після припинення терапії сироваткові рівні гормонів повертаються до початкових рівнів приблизно через 76 годин, це відноситься і до концентрації кон’югованого естрадіолу, який виводиться з сечею.

Естрадіол

При трансдермальному застосуванні через шкіру проникає приблизно 10 % від дози естрадіолу, що наноситься.

Період напіввиведення естрадіолу з плазми крові становить приблизно 1 годину. Плазматичний «кліренс» цих метаболітів коливається від 650 до 900 літрів/добу/м2.

Кількості естрадіолу, що потрапляють у кровообіг впродовж 24 годин після нанесення гелю на шкіру при щоденному застосуванні у дозі 2,5 г і 5 г, становлять відповідно близько 75 мкг/добу і 100 мкг/добу.

Естрадіол в основному метаболізується у печінці з утворенням естрону і кон’югатів (глюкуронидів, сульфатів); вони є значно менш активними і в основному виводяться з організму у формі глюкуронидів і сульфатів. Метаболіти точно також беруть участь в ентерогепатичній циркуляції.

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для корекції дефіциту естрогену і симптомів дефіциту естрогену, особливо при віковій або штучній менопаузі: вазомоторних порушень (припливи, нічна пітливість), трофічних розладів сечостатевого тракту (атрофічні вульвовагініти, диспареунія, нетримання сечі) і психічних розладів (порушення сну, астенія).
Профілактика постменопаузального остеопорозу для жінок з наявністю високого ризику переломів, жінкам, які не переносять інші лікарські препарати, схвалені для профілактики остеопорозу, або яким ці препарати протипоказані.
Досвід застосування цієї терапії жінкам віком від 65 років обмежений.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Рак молочної залози (діагностований, підозрюваний або в анамнезі).
Діагностовані або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія).
Вагінальні кровотечі нез’ясованої етіології.
Нелікована гіперплазія ендометрія.
Ідіопатичні тромбоемболічні захворювання вен наявні або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ),емболія легеневої артерії).
Виявлене підвищене згортання крові (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну).
Гостра тромбоемболія артерій наявна або нещодавно перенесена (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда).
Гострі захворювання печінки, наявні або в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функцій печінки).
Тяжкі ураження печінки наявні або порушення функції печінки при залишкових підвищених рівнях функціональних печінкових тестів в анамнезі.
Порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Естрожель не стимулює надмірний синтез білків печінки при його застосуванні у звичайних дозах: він не чинить ніякого несприятливого ефекту на ліпідний обмін, чинники згортання крові (фібриноген, активність антитромбіну II), на рівні циркулюючого субстрату реніна, на білки, що зв'язують статеві гормони; таким чином він не сприяє розвитку гіпертригліцеридемії, цукрового діабету та артеріальної гіпертензії.

У той же час метаболізм естрогену може посилюватися при одночасному застосуванні індукторів ферментів, зокрема, ферментів цитохрому Р450, таких як протисудомні препарати (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, мепробамат і фенілбутазон) або протимікробних препаратів (таких як рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

Інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, інтраконазол та грейпфрутовий сік можуть підвищити концентрацію естрогенів у плазмі крові та спричинити розвиток небажаних реакцій.

При застосуванні разом з циклоспорином можливе зменшення виведення циклоспорину печінкою та підвищення рівня циклоспорину, креатиніну та трансаміназ у плазмі крові.

Ритонавір і нелфінавір, хоча і відомі як потужні інгібітори ферментів, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами діють як індуктори.

Рослинні препарати, що містять звіробій (Hypericum perforatum), можуть підсилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів.

При трансдермальному застосуванні препарат минає ефект «першого проходження» через печінку, отже, трансдермально нанесені естрогени і прогестагени меншою мірою піддаються впливу індукторів ферментів, ніж гормони, застосовані внутрішньо.

Клінічно підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів може призвести до зниження ефекту і зміни характеру вагінальних кровотеч.

Особливості застосування.

При лікуванні симптомів постменопаузи ЗГТ слід застосовувати тільки у разі, якщо ці симптоми впливають на якість життя. У будь-якому випадку, принаймні 1 раз на рік необхідно проводити ретельний аналіз співвідношення ризику і користі. Продовжувати застосування ЗГТ можна тільки у разі, якщо користь переважає можливий ризик.

Клінічне обстеження і спостереження

Перед початком або повторним призначенням ЗГТ лікарю необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, слід провести медичне (включаючи органи малого таза і грудні залози) обстеження з метою виявлення можливих протипоказань і дотримання необхідної обережності при призначенні препарату. Під час лікування також рекомендується виконувати регулярне медичне обстеження, частота і вид якого повинні підбиратися індивідуально для кожної пацієнтки.

Жінок необхідно проінформувати про зміни у стані молочних залоз, про які вони повинні повідомляти лікарю або медсестрі (див. представлений нижче розділ «Рак молочної залози»). У процесі лікування слід проводити регулярні обстеження, у тому числі мамографію. Частота і вид методів, що входять до нього, визначаються для кожної пацієнтки індивідуально, згідно з сучасними практичними рекомендаціями.

Стани, що вимагають спостереження

Дослідження, включаючи мамографію, необхідно проводити відповідно до прийнятих норм і адаптувати до індивідуальних клінічних потреб кожної пацієнтки.

Якщо будь-який із нижченаведених станів наявний, зустрічався раніше і/або загострювався у період вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтка має знаходитися під постійним наглядом лікаря. Ці стани, у деяких випадках, можуть рецидивувати або загострюватися під час лікування Естрожелем, зокрема лейоміома (фіброміома) матки або ендометріоз, попередні або наявні чинники ризику тромбоемболічних ускладнень (див. вище), фактори ризику естрогензалежних пухлин (наприклад, І ступінь спадковості раку молочної залози), артеріальна гіпертензія, порушення функції печінки (наприклад аденома печінки), цукровий діабет з ураженням судин або без ураження, холелітіаз, мігрень або тяжкі головні болі, системний червоний вовчак, гіперплазія ендометрія в анамнезі, епілепсія, бронхіальна астма, отосклероз, спадковий набряк Квінке.

При одночасному призначенні прогестагенів слід враховувати протипоказання до їх застосування: вагітність − для прогестагенів з андрогенною активністю, рак молочної залози, яєчників і ендометрія – для прогестагенів з естрогенною активністю.

Слід дотримуватися обережності при наявності чинників ризику серцево-судинних ускладнень, коронарних та/або цереброваскулярних ускладнень, імовірність розвитку яких зростає при наявності артеріальної гіпертензії та/або у пацієнток, які палять.

При змінах, що виявляються при пальпації молочних залоз, потрібне проведення додаткового гінекологічного обстеження відповідного об'єму на будь-якому етапі лікування. Так само необхідно проконсультуватися з лікарем при виникненні нерегулярних вагінальних кровотеч (за винятком менструальноподібних реакцій, що виникають на тлі перерви застосування препарату), головного болю або порушень зору, болісного набряку нижніх кінцівок або болю у животі.

Причини, що вимагають негайного припинення лікування

Терапію необхідно негайно припинити у разі виявлення протипоказань до її проведення або при наявності таких станів: жовтяниця або тяжкі порушення функції печінки, значне підвищення артеріального тиску, виникнення нових епізодів мігренеподібного головного болю, вагітність або підозра на вагітність.

Гіперплазія ендометрія

Тривале застосування естрадіолу без додавання прогестагенних препаратів може спричинити гіперплазію ендометрія, що збільшує ризик розвитку раку ендометрія. Після припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом принаймні 10 років.

Таким чином, у пацієнток з інтактною маткою застосування Естрожелю обов’язково має супроводжуватися циклічним призначенням прогестагенів. Одночасне призначення прогестагенів протягом як мінімум 12 днів впродовж циклу у жінок без попередньої гістеректомії зводить цей ризик практично до нуля.

У перші місяці лікування можливе виникнення проривних кровотеч або кров'яних виділень. Якщо вони з'являються після деякого часу на тлі лікування і зберігаються після відміни терапії, необхідно проводити пошук причини їх виникнення, що може вимагати проведення біопсії ендометрія з метою виключення злоякісної етіології вказаних симптомів.
Монотерапія естрогеном може призводити до виникнення передракових процесів і до злоякісної трансформації залишкових вогнищ ендометріозу. На даний час у жінок після гістероектомії, що виконана з приводу ендометріозу, слід розглядати питання про додавання прогестагену до замісної терапії естрогеном, оскільки відомо, що при цьому можливе збереження вогнищ ендометріозу.

Рак молочної залози

У рандомізованому плацебо контрольованому дослідженні Women's Health Initiative (Ініціатива заради здоров'я жінок), а також в епідеміологічних дослідженнях, включаючи Million Women Study (Дослідження мільйона жінок), було показано збільшення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які одержували терапію естрогеном, комбіновану терапію естрогеном і прогестином або тиболоном у рамках ЗГТ при тривалому лікуванні впродовж кількох років (див. розділ «Побічні реакції»). При естроген-прогестагенній комбінації ефект проявляється приблизно через 3 роки. Для усіх видів ЗГТ збільшення ризику стає значущим через кілька років застосування і зростає пропорційно до тривалості лікування; проте цей ризик повертається до початкового рівня через кілька років (максимум 5 років) після припинення терапії. У той же час у дослідженні WHI ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які перенесли гістеректомію та у яких застосовували кон’югований естроген, був порівнянний з таким у пацієнток, які отримували плацебо. Таким чином при монотерапії естрогенами у жінок, які перенесли гістеректомію, застосування естрогенів для ЗГТ не призводить до підвищення ризику виникнення раку молочних залоз.

У дослідженні MWS було показано, що відносний ризик розвитку раку молочної залози, пов'язаний із застосуванням кон’югованих еквін-естрогенів (КЕЕ) і естрадіолу (Е2), зростав при додаванні прогестинів, як при застосуванні терапії у постійному, так і в послідовному режимі, і не залежав від типу прогестину. Дані про відмінність ризику при різних методах застосування відсутні.

При застосуванні ЗГТ, зокрема при комбінованому застосуванні естрогену і прогестагену, спостерігається збільшення щільності молочної залози при мамографії, що може негативно впливати на точність діагностики раку молочної залози променевими методами.

Венозні тромбоемболічні ускладнення

Застосування ЗГТ асоціюється зі збільшенням відносного ризику виникнення епізодів венозних тромбоемболій (ВТЕ), тобто тромбозів глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. У контрольованому рандомізованому дослідженні і кількох епідеміологічних дослідженнях було показано збільшення у 2-3 рази ризику розвитку ВТЕ у жінок, які отримують лікування, порівняно з жінками, яким лікування не застосовували. Згідно з оцінками, у жінок, які не отримують лікування, кількість венозних тробоемболічних ускладнень за п’яти-річний період становить приблизно 3 випадки на 1000 жінок у віці від 50 до 59 років і 8 випадків на 1000 жінок у віці від 60 до 69 років. У здорових жінок при лікуванні впродовж 5 років згідно з оцінками кількість додаткових випадків ВТЕ за п’яти-річний період становить від 2 до 6 (у середньому: 4) на 1000 пацієнток у віці від 50 до 59 років і від 5 до 15 випадків (у середньому: 9) на 1000 пацієнток у віці від 60 до 69 років. Розвиток ВТЕ більш імовірний впродовж першого року проведення ЗГТ.

Загальновизнаними чинниками ризику ВТЕ є ВТЕ в особистому або сімейному анамнезі, виражене ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), системний червоний вовчак (СЧВ), прийом естрогенів, літній вік, вагітність/післяпологовий період та рак. Єдина думка відносно ролі варикозного розширення вен для розвитку венозних тромбозів відсутня.

Пацієнти з ВТЕ в анамнезі і пацієнти з тромбофілією представляють групу високого ризику для розвитку ВТЕ. Застосування ЗГТ може збільшувати цей ризик. У пацієнток з особистим або сімейним анамнезом тяжких ВТЕ або при наявності в анамнезі повторних спонтанних викиднів необхідно проводити обстеження для виключення схильності до тромбофілії. Якщо в анамнезі у пацієнтки немає венозної тромбоемболії, але вона має близьких родичів, які перенесли тромбоемболію у молодому віці, можна запропонувати скринінг, коли обмеження будуть ретельно переглянуті.

До проведення ретельної оцінки тромбофілічних чинників і початку антикоагулянтної терапії проведення ЗГТ у цієї групи пацієнтів вважається протипоказаним. Жінки, які вже отримують антикоагулянти, вимагають особливої уваги та оцінки співвідношень ризику і переваг ЗГТ.

Ризик ВТЕ може тимчасово збільшуватися при тривалій іммобілізації, при тяжких травмах або великих хірургічних втручаннях. Як і в усіх пацієнтів, у післяопераційному періоді особливу увагу слід приділяти профілактиці ВТЕ. Оскільки тривала іммобілізація є наслідком планових хірургічних втручань, особливо на черевній порожнині або при ортопедичних операціях на нижніх кінцівках, як один з профілактичних заходів слід розглянути питання про тимчасове припинення ЗГТ терміном на 4-6 тижнів перед операцією. Відновити ЗГТ можна тільки після повного відновлення рухливості пацієнтки.

Якщо ВТЕ розвивається після початку лікування, лікування слід перервати. Пацієнток слід проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні можливих симптомів тромбоемболії (наприклад, болісного набряку ніг, раптового болю у грудях або задишки).

Ішемічна хвороба серця

У контрольованих рандомізованих дослідженнях не було показано переваг з боку серцево-судинної системи притривалому застосуванні комбінованої терапії кон’югованим естрогеном і медроксипрогестерону ацетатом (МПА). У двох великих клінічних дослідженнях (WHI і HERS – Heart and Estrogen/Progestin Replаcement Study (Дослідження впливу замісної терапії естрогеном і прогестинами на серце)) було показано збільшення ризику летальності від серцево-судинних ускладнень впродовж першого року лікування при відсутності загальних переваг щодо серцево-судинної системи. Що стосується інших видів ЗГТ, нині є лише обмежені дані, отримані у рандомізованих контрольованих дослідженнях, в яких проводилася оцінка впливу на захворюваність і летальність від серцево-судинних захворювань. Точні дані про те, що ці результати застосовані до інших видів ЗГТ, відсутні.

Церебральні судинні ускладнення (інсульт)

У великому клінічному рандомізованому дослідженні (дослідження WHI) у рамках вторинної кінцевої точки було виявлено збільшення ризику ішемічних церебральних судинних ускладнень у здорових жінок під час застосування комбінованої тривалої терапії кон’югованим естрогеном і МПА. У жінок, які не отримували лікування, згідно з оцінками, число церебральних судинних ускладнень за п’яти-річний період становить приблизно 3 випадки на 1000 жінок у віці від 50 до 59 років і 11 випадків на 1000 жінок у віці від 60 до 69 років. Згідно з оцінками, у жінок, які отримують лікування кон’югованим естрогеном і МПА, кількість додаткових випадків становить від 0 до 3 (у середньому = 1) на 1000 жінок у віці від 50 до 59 років і від 1 до 9 випадків (у середньому = 4) на 1000 жінок у віці від 60 до 69 років. Точних даних, що таке збільшення ризику поширюється на інші види ЗГТ, немає.

Рак яєчників

За даними деяких епідеміологічних досліджень тривале застосування ЗГТ (мінімум впродовж 5-10 років), що включало тільки монотерапію естрогеном у жінок після гістеректомії, асоціюється зі збільшенням ризику розвитку раку яєчників. Залишається невідомим, чи відрізняється ризик розвитку раку яєчників при тривалому застосуванні комбінованої замісної гормональної терапії від ризику при застосуванні монотерапії естрогеном.

Інші стани

Естрогени можуть спричинити затримку рідини в організмі, тому пацієнтки з порушенням функції серця і нирок повинні перебувати під особливим контролем. Пацієнтки з кінцевою стадією ниркової недостатності потребують особливо уважного спостереження, оскільки слід очікувати підвищення рівня діючих речовин Естрожелю у крові.

Зміни толерантності до глюкози спостерігалися у деяких пацієнток, які приймали естроген/прогестагенові препарати. Естрожель може підвищувати чутливість до інсуліну і прискорювати його елімінацію. У хворих на цукровий діабет слід уважно стежити за рівнем глюкози крові у перші місяці ЗГТ.

Відомо про підвищення ризику виникнення хірургічно підтвердженої жовчокам’яної хвороби у постменопаузі у жінок, які приймали естрогени.

Застосування естрогенів може змінити результати деяких ендокринологічних тестів, показників функцій печінки.

Слід ретельно спостерігати за пацієнтками з гіпертригліцеридемією, які застосовують монотерапію естрогеном або замісну гормональну терапію, з огляду на описані окремі випадки вираженого підвищення рівня тригліцеридів, що може призводити до розвитку панкреатиту.

Естрогени підвищують рівень тиреоїд-зв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення рівня циркулюючої кількості гормонів щитовидної залози, вимірюваного за допомогою протеїн-зв’язаного йоду, концентрації Т4 (колонковий або радіоімунний метод дослідження) або концентрації ТЗ (радіоіммунний метод дослідження). Підвищення рівня ТЗ знижується, що відображає підвищений ТЗГ, концентрації вільних Т4 і ТЗ не змінюються. Можуть підвищуватися концентрації у сироватці крові інших зв’язуючих протеїнів, наприклад, кортикоїд-зв’язуючий глобулін (КЗГ), глобулін, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), що призводить до підвищення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих стероїдних гормонів відповідно. Концентрації вільного або біологічно активного гормону залишаються незмінними. Концентрація інших протеїнів плазми крові може підвищуватися (ангіотензин/ренін субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмін).

Зрідка може виникати хлоазма, особливо у жінок з наявністю в анамнезі хлоазми у період вагітності. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід звести до мінімуму вплив сонячного світла або ультрафіолетового випромінювання під час ЗГТ.

Переконливі докази поліпшення когнітивних функцій при застосуванні ЗГТ відсутні. У дослідженні WHI показана тенденція до можливого збільшення ризику деменції у жінок при довготривалому застосуванні ЗГТ, які розпочинають комбіновану терапію на основі кон’югованого естрогену і медроксипрогестерону ацетату у віці від 65 років. Залишається невідомим, чи застосовні ці спостереження для молодших жінок у постменопаузі або при застосуванні інших видів ЗГТ.

Необхідний ретельний контроль за станом пацієнток у таких випадках:

ішемічний інсульт при атеросклерозі, крововилив у мозок, оклюзія вен сітківки, ожиріння у зв'язку з ризиком венозного тромбозу, постільний режим та підготовка до планової операції (бажано відмінити лікування за 1 місяць до операції). Пильного нагляду потребують пацієнтки з доброякісною пухлиною шкіри, пролактин-секретуючою пухлиною гіпофіза, отоспонгіозом чи свербежем в анамнезі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не можна застосовувати у період вагітності або годування груддю. Лікування Естрожелем слід негайно припинити у разі підтвердження вагітності або при підозрі на вагітність. Загроза переривання вагітності і пригнічення лактації не є показаннями для застосування терапії естрогеном. За даними епідеміологічних досліджень не було підтверджено додаткового ризику виникнення вроджених вад плода внаслідок застосування естрогену на ранніх термінах вагітності у разі її пізнього діагностування. Разом з цим слід зазначити, що штучно припиняти вагітність жінкам, які приймали естрогени чи естропрогестагени на ранніх строках вагітності у разі її пізнього діагностування, не потрібно. На даний час не було виявлено доказів тератогенного ефекту або фетотоксичної дії за даними епідеміологічних досліджень у вагітних жінок при випадковому застосуванні терапевтичних доз естрогену.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані відсутні, але слід враховувати можливість розвитку реакцій з боку нервової системи – запаморочення, сонливість.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати трансдермально.

Дозування підбирати залежно від індивідуальних потреб.

Для лікування симптомів постменопаузи мінімальна ефективна доза становить 1,25 г гелю на добу (= 0,75 міліграм естрадіолу), застосування рекомендується впродовж 21-28 днів на місяць. Доза варіює залежно від потреб пацієнтки, при цьому середня доза становить 2,5 г гелю на добу. На початку або при продовженні лікування симптомів, пов’язаних із менопаузою, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу по можливості впродовж найкоротшого періоду (див. також розділ «Особливості застосування»).

Тривале лікування із застосуванням естрогену без прогестагену не рекомендується у зв'язку з можливим ризиком розвитку небажаних явищ з боку ендометрія (залозисто-кістозна гіперплазія, дисплазія, при якій збільшується ризик розвитку раку ендометрія); лікування слід проводити як мінімум упродовж 3 тижнів поспіль, потім слід зробити перерву на 1 тиждень, одночасно перорально призначати прогестагени впродовж 12-14 днів на місяць. Лікування можна проводити з 1 по 25 день місяця одночасно з пероральним прийомом прогестагену. Під час тижневої перерви можуть виникнути кровотечі, зумовлені зниженням рівня гормонів. Рекомендується застосування тільки таких прогестагенів, прийом яких дозволений одночасно з естрогеном.

У той же час тривала терапія естрогеном може бути показана жінкам після гістеректомії або при появі виражених симптомів недостатності естрогену після припинення лікування. В останньому випадку впродовж перших 12-14 днів щомісячно можна призначати прогестерон. Тільки у випадках відомого діагнозу ендометріозу одночасний прийом прогестагену у жінок після гістеректомії не рекомендується.

Дозування при необхідності можна коригувати після 2-3 циклів лікування залежно від клінічної симптоматики, а саме:

при появі симптомів гіперестрогенії, таких як відчуття напруження у молочних залозах, відчуття переповнення у ділянці живота і тазу, тривожність, нервозність, агресивність, дозу слід знизити;
при симптомах гіпоестрогенії, таких як припливи, що зберігаються, сухість піхви, головні болі і порушення сну, астенія, схильність до депресії дозу слід збільшити.

У разі, якщо пропущено прийом однієї дози, наступного дня не слід застосовувати подвійну дозу. Якщо наступну дозу необхідно застосувати протягом менше 12 годин, слід дочекатися наступного застосування дози. Якщо наступну дозу слід нанести більше ніж через 12 годин, негайно наносити пропущену дозу, а наступну дозу наносити у звичайний час. При пропусках доз збільшується ризик кров'яних виділень і кровотеч.

Спосіб застосування.

Рекомендується наносити дозу на найбільші ділянки шкіри, переважно на ділянку предпліччя, плеча та/або надпліччя або на велику поверхню неушкодженої шкіри. Необхідно уникати нанесення на шкіру молочної залози і слизові оболонки вульво-вагінальної ділянки.

Гель слід наносити пацієнткам самостійно, ввечері або вранці, переважно після процедур вечірнього або вранішнього туалету, в один і той же самий час щодня. Для цього необхідно зняти ковпачок з флакона і сильно натиснути на помпу-дозатор, підставивши іншу руку для збирання гелю. При 1 натискуванні на помпу-дозатор вивільняється 1,25 г гелю, що дорівнює половині добової дози. Доза, що вивільняється при першому натискуванні, може бути неточною. Її рекомендується викинути. Флакон розрахований на 64 натискування. Після 64 натискувань кількість гелю, що вивільняється при одному натискуванні, може бути меншою, ніж потрібно. Тому не рекомендується використовувати флакон після 64 натискувань на помпу-дозатор.

Наносити гель слід тонким шаром на поверхню шкіри у вищезазначених місцях. Якщо після нанесення шкіра залишається жирною впродовж більше 3 хвилин, це означає, що вкрита гелем поверхня шкіри була занадто малою. Слід намагатися нанести гель на більшу поверхню тіла при наступному застосуванні.

Після нанесення гелю слід ретельно вимити руки.

Діти.

Препарат не застосовувати у педіатричній практиці.

Передозування.

У разі передозування можливе виникнення головного болю і вагінальної кровотечі та явищ, зазначених у розділі «Побічні реакції» (ознаки перебільшення кількості естрогенів). Ці симптоми зникають при відміні лікування чи зменшенні дози.

Побічні реакції.

Нижче наведені усі можливі побічні ефекти, особливо побічні ефекти, що спостерігаються максимум у 10 % пацієнток.

Оцінка частоти розвитку побічних реакцій проводили за такими критеріями: > 1/100, < 1/10 – часто; > 1/1000, < 1/100 – нечасто.

Психічні порушення: часто – нервозність, депресивні розлади.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – мігрень, запаморочення, сонливість.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – тромбоз глибоких або поверхневих вен, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, шлункові коліки, здуття живота, нудота, блювання.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – відхилення від норми функціональних показників печінки, аденома печінки, холелітіаз.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто – шкірні висипання, свербіж, хлоазма.

З боку репродуктивної системи: часто – дисменорея, менорагії, кровотечі (кров'яні виділення), порушення менструального циклу, лейкорея; нечасто – доброякісні пухлини молочних залоз, поліпи ендометрія, збільшення розмірів лейоміоми матки, ендометріоз, мастодинія, прогресування естрогензалежних пухлин.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – м'язові судоми, біль у кінцівках; нечасто – артралгія.

Загальні порушення:нечасто – периферичні набряки, затримка натрію, відчуття набряку, зміни маси тіла.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях

З боку нервової системи: неспокій.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: синусит, риніт.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття.

З боку гепатобіліарної системи:діарея.

З боку репродуктивної системи: біль у молочних залозах, метрорагія, вагініт, вагінальна кровотеча, ендометріальні розлади, зміни тесту Папаніколау.

Загальні порушення: інфекції, біль у спині, біль, грипоподібний синдром, астенія.

Побічні реакціїотримані при проведенні клінічних випробувань та у післяреєстраційному періоді:

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): міома.

З боку імунної системи: загострення спадкового ангіоневротичного набряку.

Порушення метаболізму та харчування: підвищення апетиту, гіперхолестеринемія.

Психічні порушення: зміни лібідо і настрою, тривожність, безсоння, апатія, емоційна лабільність, порушення концентрації уваги, ейфорія, збудження.

З боку нервової системи: парестезії, тремор.

З боку органів зору: порушення зору, сухість очей.

З боку серцево-судинної системи: посилене серцебиття, підвищення артеріального тиску, порушення мозкового кровообігу, поверхневий флебіт, пурпура.

З боку респіраторної системи, торакальні та медіастинальні розлади: утруднене дихання, нежить.

З боку шлунково-кишковоготракту: запор, диспепсія, діарея, ректальні симптоми.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки та відтоку жовчі, холестатична жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірних тканин:акне, облисіння, сухість шкіри, контактний дерматит,

екзема, зміни нігтьової пластини, вузлуваті зміни шкіри, гірсутизм.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:суглобові симптоми.

З боку нирок та сечовидільної системи: збільшення частоти позивів до сечовипускання та частоти сечовипускання, нетримання сечі, цистит, знебарвлення сечі, гематурія.

З боку репродуктивної системи: чутливість/біль/напруження у молочних залозах, вагінальні виділення, вульварні/вагінальні симптоми, збільшення молочних залоз, гіперплазія ендометрія, маткові симптоми.

Загальні порушення і реакції у місці введення: подразнення, біль, гіпергідроз, підвищена втомлюваність, відхилення лабораторних показників від норми, астенія, гіпертермія, грипозні симптоми, нездужання.

Інші побічні реакції, що виникали при комбінованій терапії естроген-прогестагенами.

Порушення роботи жовчного міхура, геморагічний висип.

Ризик розвитку раку яєчників.

Довготривале застосування ЗГТ асоційоване з незначним збільшенням ризику розвитку раку яєчників. Згідно з дослідженнями, за 5 років ЗГТ зафіксовано тільки один додатковий випадок раку на 2500 пацієнток.

Ризик розвитку емболії вен.

ЗГТ пов'язана з 1,3-3-кратним ризиком розвитку венозної тромбоемболії, наприклад, тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Розвиток хвороби найімовірніший у перший рік ЗГТ.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця дещо підвищується у пацієнток віком від 60 років, які застосовують ЗГТ.

Ризик розвитку ішемічного інсульту.

Відносний ризик ішемічного інсульту зростає у 1,5 раза у пацієнток, які застосовують як монотерапію естрогенами, так і комбіновану терапію естроген-прогестагенами. Ризик геморагічного інсульту упродовж ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості лікування, проте ризик як такий, очевидно, залежить від віку, тому загальний ризик розвитку інсульту з віком підвищується у пацієнток, які застосовують ЗГТ.

Рак молочної залози.

Як було продемонстровано у великій кількості епідеміологічних досліджень і в дослідженні WHI – рандомізованому контрольованому дослідженні порівняно з плацебо, загальний ризик раку молочної залози у жінок, які отримують або нещодавно отримували препарати ЗГТ, збільшується пропорційно до тривалості лікування.

Згідно з оцінками, отриманими за результатами сумарного аналізу початкових даних з 51 епідеміологічного дослідження (серед яких більше ніж у 80 % випадків застосовували ЗГТ на основі тільки естрогену) і за результатами епідеміологічного дослідження (MWS), відносний ризик (ВР) при застосуванні ЗГТ, що включає тільки естроген, є подібним і становить відповідно 1,35 (ДІ 95 % 1,21-1,49) і 1,30 (ДІ 95 % 1,21-1,40).

У багатьох епідеміологічних дослідженнях повідомляється про те, що при застосуванні комбінованої ЗГТ, що включає естроген і прогестини, загальний ризик розвитку раку молочної залози більший, ніж при застосуванні монотерапії естрогеном.

У дослідженні MWS було показане, що порівняно з жінками, які ніколи не отримували ЗГТ, застосування різних типів естроген-прогестинової ЗГТ асоціюється зі збільшенням ризику розвитку раку молочної залози (ВР = 2,00, 95 % ДІ: 1,88-2,21) порівняно з монотерапією естрогеном (ВР = 1,30, 95 % ДІ: 1,21-1,40) або тиболоном (ВР = 1,45; 95 % ДІ 1,25-1,68).

За даними дослідження WHI відносний ризик становить 1,24 (95 % ДІ 1,01-1,54) порівняно з плацебо при застосуванні ЗГТ, що включає естроген і прогестини (КЕЕ + МПА), через 5,6 року в усіх пацієнтів. У жінок після гістеректомії цей ризик становить 0,77 (95 % ДІ 0,59-1,01) для групи пацієнток, які отримували лікування кон’югованими еквін-естрогенами впродовж 6,8 року, порівняно з групою плацебо.

Розрахункові показники абсолютного ризику за даними досліджень MWS і WHI

Згідно з оцінками даних досліджень MWS, заснованих на відомій середній частоті розвитку раку молочної залози у промислово розвинених країнах, було показано, що:

У жінок, які не застосовують ЗГТ, очікуваний ризик розвитку раку молочної залози становить приблизно 32 на кожну 1000 жінок у віці від 50 до 64 років.

На 1000 жінок, які застосовують або нещодавно застосовували ЗГТ, кількість додаткових випадків розвитку раку молочної залози для відповідного віку становитиме:

Для жінок, які застосовують замісну терапію із застосуванням тільки естрогену:

від 0 до 3 (у середньому 1,5) впродовж 5 років терапії;
від 3 до 7 (у середньому 5) для 10 років терапії.

Для жінок, які застосовують ЗГТ, що містить естроген і прогестини:

від 5 до 7 (у середньому 6) впродовж 5 років терапії;
від 18 до 20 (у середньому 19) для 10 років терапії.

Згідно з оцінками, проведеними за даними дослідження WHI, було показано, що при спостереженні впродовж 5,6 року за жінками у віці від 50 до 79 років із застосуванням ЗГТ, що містить естроген і прогестини (КЕЕ + МПА), пов'язаний розвиток 8 додаткових випадків інвазивного раку молочної залози на 1000 жінок на рік.

На підставі розрахунків, проведених за результатами дослідження, було показано, що:

на 1000 жінок з групи плацебо – інвазивний рак молочної залози буде діагностований у 16 жінок впродовж 5 років;
на 1000 жінок з групи, де застосовували комбіновану ЗГТ на основі естрогену і прогестину (КЕЕ + МПА), кількість додаткових випадків інвазивного раку молочної залози становитиме – від 0 до 9 (у середньому 4) впродовж 5 років терапії.

Загалом кількість додаткових випадків розвитку раку молочної залози є приблизно однаковим незалежно від віку жінки під час початку застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Рак ендометрія

У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії ендометрія і раку ендометрія збільшується пропорційно до тривалості монотерапії естрогеном. За даними епідеміологічних досліджень у середньому ризик порівнянний з таким у жінок, які не застосовують ЗГТ: можна очікувати, що рак ендометрія буде діагностований у 5 жінок на 1000 у віці від 50 до 65 років. Залежно від тривалості лікування і дози естрогену ризик розвитку раку ендометрія у жінок, які отримують монотерапію естрогеном, збільшується у 2-12 разів порівняно з жінками, які не застосовують естроген. Додавання прогестагенів до естрогенотерапії дозволяє значно зменшити цей ризик.

При застосуванні комбінованої терапії естрогеном і прогестагенами повідомляється про розвиток наступних побічних ефектів:

доброякісні і злоякісні естрогензалежні пухлини, наприклад, рак ендометрія;
венозні тромбоемболічні ускладнення (тобто тромбоз глибоких вен тазу і нижніх кінцівок або тромбоемболії легеневої артерії). Ці ускладнення частіше розвиваються у жінок, які отримують ЗГТ, порівняно з жінками, які не отримують ЗГТ. Додаткова інформація зазначена в розділах «Протипоказання» і «Особливості застосування»;
інфаркт міокарда та інсульт;
інфекції жовчовивідних шляхів;
порушення з боку шкіри і підшкірних тканин: хлоазма, поліморфна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура;
можлива деменція (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижче наведені побічні явища, що потребують коригування дози залежно від ознак недостатності або збільшення кількості естрогенів:

ознаки недостатньої кількості естрогенів: припливи, частий головний біль, мігрень, сухість піхви, подразнення очей при застосуванні контактних лінз;

ознаки перебільшення кількості естрогенів: нудота, блювання, різь у животі, метеоризм, набряк молочних залоз, роздратованість, набряки, відчуття тяжкості у ногах, посилення секреції з шийки матки;

інші можливі побічні явища: маткові кровотечі (необхідно виключити інші причини, як наприклад, ендометріоз), галакторея (необхідно виключити аденому гіпофіза), загострення епілепсії, хлоазма або меланоз.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у місцях, недоступних для дітей.

Упаковка.

По 80 г у флаконі з дозуючим пристроєм; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Безен Меньюфекчурінг Белджіум СА.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Грот-Бігарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгія.

Заявник.

Безен Хелскеа СА.

Місцезнаходження заявника.

Авеню Луїз 287, 1050 Брюссель, Бельгія.

Естрожель гель для місцевого застосування 0,6мг/г 80г флакон