ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕСПА-ТИБОЛ

Склад:

діюча речовина: тиболон; 1 таблетка містить тиболону 2,5 мг;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний, магнію стеарат, аскорбілпальмітат, лактози моногідрат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі круглі таблетки.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз і препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Естрогени.

Код АТХ G03C X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Після перорального прийому тиболон швидко метаболізується в три компоненти, які впливають на фармакодинамічний профіль препарату ЕСПА-ТИБОЛ. Два з цих метаболітів (3α-OH-тиболон та 3β-OH-тиболон) виявляють естрогеноподібну активність, тоді як третій метаболіт (Δ4-ізомер тиболону) виявляє прогестагеноподібну та андрогеноподібну активність.

ЕСПА-ТИБОЛ заміщує втрату при зниженні продукування естрогену у жінок в період постменопаузи та полегшує симптоми, викликані менопаузою.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому тиболону відбувається швидка та екстенсивна абсорбція препарату.

Через швидкий метаболізм рівень тиболону в плазмі крові є дуже низьким. Рівні Δ4-ізомера тиболону в плазмі крові також дуже низькі. Тому деякі фармакокінетичні параметри не можуть бути визначені. Пікові рівні в плазмі крові 3α-OH та 3β-OH- метаболітів високі, проте кумуляція не відбувається.

	Тиболон	3α-OH метаболіт	3β-OH метаболіт	∆4-ізомер
ОД	БД	ОД	БД	ОД	БД	ОД	БД
Cmax (нг/мл)	1,37	1,72	14,23	14,15	3,43	3,75	0,47	0,43
Ссередня	·	-	1,88	-	·	-	·	-
Tmax (год)	1,08	1,19	1,21	1,15	1,37	1,35	1,64	1,65
T1/2 (год)	·	-	5,78	7,71	5,87	·	-	·
Cmin (нг/мл)	·	-	·	0,23	·	-	·	-
AUC0-24 (нг/мл·год)	·	-	53,23	44,73	16,23	9,20	·	-

ОД = одноразова доза; БД = багаторазова доза

Виведення тиболону головним чином відбувається у формі кон’югованих (переважно сульфатованих) метаболітів. Частина прийнятого препарату виділяється з сечею, але більшість - із фекаліями.

Прийом їжі не справляє значного впливу на абсорбцію препарату.

За даними спостережень, фармакокінетичні параметри тиболону та його метаболітів не залежать від функції нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування симптомів дефіциту естрогену у жінок у постменопаузі, якщо менопауза настала більш ніж 1 рік тому.

Рішення про призначення тиболону має базуватись на оцінці індивідуальних чинників ризику; призначаючи препарат пацієнтам віком від 60 років, слід брати до уваги ризик виникнення інсульту.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Вагітність та період годування груддю.

Підозра на рак молочної залози, його наявність в даний час або в анамнезі (препарат підвищував ризик рецидиву раку молочної залози в плацебо-контрольованому дослідженні).

Підозрювані або наявні естрогенозалежні пухлини (наприклад, рак ендометрія).

Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

Нелікована гіперплазія ендометрія.

Венозна тромбоемболія в анамнезі або в даний час (тромбоз глибоких вен, емболія легеневих судин).

Артеріальні тромбоемболічні захворювання в анамнезі (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт або транзиторне ішемічне порушення мозкового кровообігу).

Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, до нормалізації показників печінкових проб.

Порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки тиболон може підвищувати фібринолітичну активність крові, це може посилювати ефективність антикоагулянтів. Такий ефект спостерігався при застосуванні варфарину. Отже, при одночасному прийомі препарату тиболон та антикоагулянтів необхідно ретельне спостереження за пацієнткою, особливо на початку лікування та при припиненні лікування. За необхідності слід коригувати дозу варфарину.

Інформація стосовно фармакокінетичної взаємодії з тиболоном обмежена. Дослідження in vivo показало, що при одночасному застосуванні з тиболоном можливий помірний вплив на фармакокінетику Р450 цитохрому 3A4 субстрату мідазоламу. На підставі цих даних можна очікувати взаємодії з іншими CYP3A4 субстратами.

Речовини, що стимулюють CYP3A4, такі як барбітурати, карбамазепін, гідантоїни та рифампіцин, можуть посилювати метаболізм тиболону і таким чином впливати на його терапевтичну ефективність.

Рослинні препарати, які містять звіробій (Hypericum Perforatum), можуть стимулювати метаболізм естрогенів та прогестагенів.

Клінічно підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може призвести до зниження ефективності та до змін профілю маткової кровотечі.

Особливості застосування.

При лікуванні постклімактеричних симптомів тиболон слід застосовувати тільки для лікування симптомів, які мають негативний вплив на якість життя. В усіх випадках слід здійснювати ретельну оцінку ризиків та користі щонайменше раз на рік. Застосування тиболону повинно відбуватись тільки якщо користь від нього є більшою за ризик.

У кожної жінки слід ретельно оцінити ризики інсульту, раку молочної залози, а у жінок з інтактною маткою – ризик раку ендометрію.

Перед початком або відновленням гормонозамісної терапії, зокрема терапії із застосуванням тиболону, лікарю необхідно ознайомитись із повним особистим та сімейним анамнезом пацієнтки, провести фізичне обстеження (включаючи органи таза та молочні залози). Під час лікування рекомендується проведення періодичних обстежень відповідно до індивідуальних особливостей окремої жінки. Жінок слід поінформувати щодо необхідності повідомляти лікарю про зміни, пов’язані з їхніми молочними залозами. Дослідження, включаючи мамографію, слід проводити за сучасними визнаними методиками скринінгу з урахуванням клінічних потреб кожної пацієнтки.

Стани, які потребують спостереження

Якщо наявні або були наявні будь-які з наведених нижче станів чи захворювань та/або під час вагітності чи попередньої гормональної терапії спостерігалось погіршення, пацієнтки потребують ретельного спостереження. Слід зважати на те, що певні стани можуть з’являтись знову або погіршуватись під час лікування тиболоном, зокрема:

- лейоміома (фіброма матки) або ендометріоз;

- фактори ризику тромбоемболічних порушень;

- фактори ризику естрогенозалежних пухлин, наприклад спадковість 1-го ступеня для раку

молочної залози;

- гіпертонія;

- порушення функції печінки (наприклад, аденома печінки);

- цукровий діабет із судинною патологією або без такої;

- жовчнокам’яна хвороба;

- мігрень або (сильний) головний біль;

- системний червоний вовчак;

- гіперплазія ендометрія в анамнезі;

- епілепсія;

- астма;

- отосклероз.

Причини для негайного припинення терапії

Терапію слід припинити у разі виявлення протипоказань та у таких ситуаціях:

- жовтяниця або погіршення функції печінки;

- істотне підвищення кров’яного тиску;

- виникнення нових нападів головного болю, подібного до мігрені.

Рак ендометрія

Доступні дані, отримані за результатами рандомізованих, контрольованих випробувань, є суперечливими. Проте спостережні дослідження виявили, що у жінок, яким в ході звичайної клінічної практики застосовували тиболон, був підвищений ризик раку ендометрія. Згідно з цими дослідженнями, ризик збільшувався із зростанням тривалості застосування препарату. За даними ультразвукового трансвагінального обстеження, тиболон збільшував товщину стінок ендометрія.

Протягом перших місяців лікування можливо виникнення проривних кровотеч та кров’янистих виділень. Пацієнток необхідно попередити про необхідність повідомляти лікарю про будь-які проривні кровотечі або кров’янисті виділення, якщо подібні ознаки зберігаються після 6 місяців лікування або після його припинення. Для встановлення причин пацієнтка повинна пройти гінекологічне обстеження, яке може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісного новоутворення ендометрія.

Рак яєчників

Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочної залози. Довготривале (щонайменше протягом 5-10 років) застосування моноестрогенної гормонозамісної терапії призводило до незначного підвищення ризику виникнення раку яєчників. Деякі дослідження, наприклад, Ініціатива Здоров’я Жінок (WHI), дали змогу припустити, що довготривале застосування комбінованої гормонозамісної терапії може викликати подібний або дещо менший ризик. У ході Дослідження Мільйона Жінок було виявлено, що відносний ризик виникнення раку яєчників, пов’язаний з прийомом тиболону, є подібним до ризику, що асоціюється із застосуванням інших типів гормонозамісної терапії.

Рак молочної залози

Мета-аналіз епідеміологічних досліджень, у тому числі дослідження «Million Women Study», показав суттєво підвищений ризик раку молочної залози, пов'язаний із прийомом дози 2,5 мг. Ризик проявився протягом 3 років використання та збільшувався із тривалістю використання. Після припинення лікування додатковий ризик з часом зменшується, і час, необхідний для повернення до вихідного ризику, буде залежати від тривалості застосовування ЗГТ. При продовженні ЗГТ більше 5 років, підвищений ризик може зберігатися протягом 10 років і більше.

Щодо тиболону немає даних про збереження підвищеного ризику після припинення прийому, але подібну залежність не можна виключати.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ)

Естрогенова або комбінована естроген-гестагенна гормонозамісна терапія пов’язується з підвищеним відносним ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. У рандомізованому, контрольованому клінічному дослідженні та в епідеміологічних дослідженнях було виявлено 2-3-разове підвищення ризику у жінок, які проходили лікування. У 1000 жінок, які не користувались препаратом протягом 5 років виникло близько 3 випадків ВТЕ у віковій групі 50-59 років та 8 випадків у віковій групі 60-69 років. У 1000 здорових жінок, які в ході гормонозамісної терапії застосовували лікарський засіб протягом 5 років, виникло додатково від 2 до 6 випадків ВТЕ у віковій групі 50-59 років та від 5 до 15 випадків у віковій групі 60-69 років. У перший рік гормонозамісної терапії випадки виникнення ВТЕ були частішими, ніж пізніше. Невідомо, який ризик виникає при застосуванні тиболону.

До загальновизнаних факторів ризику ВТЕ належать наявність ВТЕ у особистому або сімейному анамнезі, значна зайва вага (індекс ваги тіла > 30 кг/м2), а також системний червоний вовчак. Відсутнє обґрунтоване підтвердження можливої ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ.

У пацієнток з ВТЕ в анамнезі або з тромбофілією існує підвищений ризик ВТЕ. Гормонозамісна терапія підвищує цей ризик. Для виключення схильності до тромбофілії слід вивчити особистий та сімейний анамнез щодо ВТЕ або повторних спонтанних абортів. До проведення ретельної оцінки тромбофілічних факторів або початку антикоагулянтної терапії застосування гормонозамісної терапії або тиболона протипоказано. Для жінок, які вже приймають антикоагулянти, слід ретельно зважувати співвідношення користі та ризику гормонозамісної терапії.

Ризик ВТЕ підвищується при тривалій іммобілізації, тяжкій травмі або великій операції. Якщо пацієнтка, застосовує гормонозамісну терапію, слід вживати профілактичні заходи для запобігання виникненню ВТЕ після операції. Якщо після планової операції, передусім в абдомінальній ділянці або на нижніх кінцівках, передбачається тривала іммобілізація, слід розглянути можливість тимчасового припинення гормонозамісної терапії на строк від 4 до 6 тижнів до втручання. Терапія може бути знову розпочата, тільки якщо фізична активність пацієнтки відновлена повністю.

Якщо ВТЕ розвивається після початку гормонозамісної терапії, слід припинити прийом препарату. Слід проінформувати пацієнток про необхідність повідомляти лікаря про виникнення потенційних тромбоемболічних ознак (наприклад, болісний набряк на нозі, раптовий біль у грудях, задишка).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

За даними рандомізованих контрольованих випробувань відсутні підтвердження захисної дії відносно виникнення інфаркту міокарда у жінок з ішемічною хворобою серця або без такої, які отримували комбіновану естроген-прогестеронову ГЗТ або тільки естроген. За результатами епідеміологічного дослідження з використанням Дослідницької терапевтичної бази даних (GPRD) відсутні будь-які підтвердження стосовно захисної дії відносно виникнення інфаркту міокарда у жінок у період після настання менопаузи, які приймали тиболон.

Ішемічний інсульт

Тиболон підвищує ризик ішемічного інсульту протягом першого року лікування. Ризик виникнення інсульту істотно залежить від віку, отже вплив тиболону збільшується разом із збільшенням віку.

Інші умови

Тиболон не призначається для застосування як контрацептивний засіб.

Лікування тиболоном призводить до вираженого, залежного від дози, зниження ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (від -16,7 % при дозі 1,25 мг до -21,8 % при дозі 2,5 мг через 2 роки). Загальні рівні тригліцеридів та ліпопротеїдів також знижуються. Зниження загального холестерину та рівня ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) не залежить від дози. Рівні холестерину ЛПНЩ залишаються незмінними. Клінічне значення цих результатів досі невідоме.

Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, тому пацієнтам з порушеннями функцій серця та нирок необхідне ретельне спостереження.

Жінкам з гіпертригліцеридемією слід забезпечувати спостереження під час естрогенозамісної або гормонозамісної терапії, оскільки за таких обставин виникають рідкі випадки значного підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що викликає панкреатит.

Лікування тиболоном призводить до незначного зниження тироксинозв’язуючого глобуліну (ТЗГ) та загального T4. Рівні загального T3 лишаються незмінними. Тиболон знижує рівень глобуліну, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), при цьому не відбувається впливу на рівень глобуліну, який зв’язує кортикостероїди (ГЗК), та циркулюючого кортизолу.

Гормонозамісна терапія не поліпшує когнітивну функцію. Є відомості стосовно підвищеного ризику розвитку деменції у жінок, які почали постійно застосовувати комбіновану або моноестрогенну гормонозамісну терапію після досягнення 65 років. Пацієнти з такими рідкими спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози або галактози, не повинні застосовувати цей лікарський препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Тиболон протипоказаний для застосування в період вагітності. Якщо вагітність настає в період лікування препаратом тиболон, лікування слід негайно припинити. Відсутні клінічні дані щодо застосування в період вагітності. Дослідження на тваринах виявили токсичність для репродуктивної системи. Під час дослідження на тваринах було виявлено тератогенність тиболону. Потенційний ризик для людини невідомий.

Тиболон протипоказаний у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза становить 1 таблетку на добу. Необхідності в корекції дози для пацієнток літнього віку немає. Таблетки необхідно приймати, запиваючи невеликою кількістю води або іншими напоями, бажано в один і той же час доби. Для початку та продовження лікування при симптомах постменопаузи необхідно застосовувати найменшу ефективну дозу впродовж найкоротшого періоду часу. При лікуванні препаратом ЕСПА-ТИБОЛ не слід окремо застосовувати прогестагени.

Початок застосування препарату ЕСПА-ТИБОЛ.

Жінкам із природною менопаузою рекомендується починати лікування препаратом ЕСПА-ТИБОЛ не раніше як через 12 місяців після останньої природної кровотечі. В разі менопаузи, що настала після хірургічного втручання, лікування препаратом ЕСПА-ТИБОЛ можна розпочинати одразу.

Перед початком прийому препарату ЕСПА-ТИБОЛ причину будь-якої нерегулярної/позапланової вагінальної кровотечі, в тому числі при застосуванні гормонозамісної терапії (ГЗТ), потрібно визначити для виключення злоякісного новоутворення.

Перехід з послідовного або безперервного застосування комбінованого лікарського препарату ГЗТ.

При переході з послідовного режиму застосування ГЗТ застосування препарату ЕСПА-ТИБОЛ слід починати наступного дня після завершення попереднього режиму. Якщо перехід відбувається з безперервного режиму застосування комбінованого препарату ГЗТ, то лікування препаратом ЕСПА-ТИБОЛ можна розпочинати у будь-який час.

Пропущений прийом дози.

Пропущену дозу необхідно прийняти відразу ж, як тільки пацієнтка про неї згадає, якщо затримка становить не більше 12 годин. Якщо затримка у прийомі становить більше ніж 12 годин, приймають наступну дозу у звичайний для цього час. Пропуск дози збільшує ймовірність проривної кровотечі або кров’янистих виділень.

Діти.

Інформація щодо застосування препарату дітям відсутня.

Передозування.

Гостра токсичність тиболону у тварин дуже низька. Тому не очікується виникнення симптомів токсичності, навіть при прийомі декількох таблеток одночасно. При гострому передозуванні у жінки може виникнути нудота, блювання та вагінальна кровотеча. Специфічного антидоту не існує. За необхідності слід проводити симптоматичну терапію.

Побічні реакції.

Зазначені нижче небажані реакції були зареєстровані під час проведення 21 плацебо-контрольованого дослідження (включаячи дослідження LIFT), за участю 4079 жінок, які отримували терапевтичні дози тиболону (1,25 або 2,5 мг), а також 3476 жінок, які отримували плацебо. Тривалість лікування під час цих досліджень коливалась від 2 місяців до 4,5 року.

У таблиці наведено небажані реакції, що виникали під час лікування тиболоном значно частіше, ніж при прийомі плацебо.

Небажані ефекти тиболону

Класи систем органів	Часто > 1 %, < 10 %	Нечасто > 0,1 %, <1 %
З боку шлунково-кишкового тракту	Біль у нижній частині живота
З боку шкіри та підшкірної тканини	Патологічний ріст волосся	Запалення сальних залоз (акне)
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Вагінальні виділення Потовщення стінок ендометрія Постменопаузальна кровотеча Відчуття дискомфорту в молочних залозах Свербіж статевих органів Вагінальний кандидоз Вагінальна кровотеча. Біль в ділянці таза Дисплазія шийки матки Вульвовагініт	Біль у молочних залозах Грибкова інфекція Вагінальний мікоз Біль у сосках
Обстеження	Збільшення маси тіла Патологічні результати мазка з шийки матки*

* У більшості випадків спостерігались доброякісні зміни. Частота патології шийки матки (цервікальна карцинома) не збільшувалась під час застосування тиболону порівняно з застосуванням плацебо.

Після виходу препарату на ринок спостерігались інші небажані ефекти, такі як запаморочення, висипання, себорейний дерматоз, свербіж, розлади шлунково-кишкового тракту, набряки, головний біль, мігрень, порушення зору (включаючи нечіткість зору), депресія, вплив на скелетно-м’язову систему, наприклад артралгія або міальгія, та зміни показників функцій печінки.

Ризик раку молочної залози.

Повідомлялося про підвищення в 2 рази ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенну терапію протягом більше 5 років.

Підвищений ризик у тих, хто отримує моноестрогенну терапію або тиболон, є значно нижчим, ніж ризик у осіб, які приймають естроген-прогестагенні комбінації.

Рівень ризику залежить від тривалості застосування.

За результатами Дослідження Мільйону Жінок (MWS) повідомлялось, що кількість додаткових випадків раку молочної залози у тих, хто приймав тиболон, була порівнянною з тими, хто застосовував монотерапію з естрогеном.

Ризик виникнення раку ендометрія

Ризик виникнення раку ендометрія існує приблизно у 5 із 1000 жінок з маткою, які не застосовують ГЗТ або тиболон.

Під час дослідження LIFT не було діагностовано жодного випадку раку ендометрія у групі плацебо (n = 1,773) через 2,9 року порівняно з 4 випадками раку ендометрія у групі прийому тиболону (n = 1,746). Це узгоджується з показником 0,8 додаткових випадка раку ендометрія на 1000 жінок, які застосовували тиболон впродовж одного року в цьому дослідженні.

Ризик ішемічного інсульту

У рандомізованому контрольованому випробуванні через 2,9 року було виявлено підвищення в 2,2 раза ризику розвитку інсульту у жінок (середній вік 68 років), які приймали тиболон у дозі 1,25 мг, порівняно з тими, які приймали плацебо (28/2249 проти 13/2257). У більшості випадків (80 %) інсульт був ішемічним.

Імовірність виникнення інсульту сильно залежить від віку. Таким чином, очікувана імовірність захворюваності через 5 років буде становити 3 випадки на 1000 жінок у віці 50 - 59 років та 11 випадків на 1000 жінок у віці 60 - 69 років.

Очікується, що серед жінок, які приймають тиболон протягом 5 років, кількість додаткових випадків інсульту становитиме близько 4 на 1000 жінок у віці 50 - 59 років та 13 на 1000 жінок у віці 60 - 69 років.

Також відомо про інші небажані реакції пов’язані з естроген-гестагенною терапією:

- залежні від естрогену доброякісні, а також злоякісні неоплазії, наприклад, рак ендометрія;

- венозні тромбоемболії (тромбоз глибоких вен ніг або тазових вен), а також емболія легеневої артерії;

- інфаркт міокарда;

- захворювання жовчного міхура;

- захворювання шкіри та підшкірної клітковини (хлоазма, мультиформна еритема, нодозна еритема, судинна пурпура);

- деменція.

Термін придатності.

30 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ліндофарм ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Нойштрассе 82, 40721 Гільден, Німеччина.

Заявник.

Еспарма ГмбХ, Німеччина.

Місцезнаходження заявника.

Білефельдер Штрассе 1, 39171 Зюльцеталь, Німеччина.

Еспа-Тибол таблетки 2,5мг №28 блістер