ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АМЛЕССА

(AMLESSA)

Склад:

діючі речовини: периндоприлу терт-бутиламін та амлодипін;

1 таблетка містить 4 мг периндоприлу терт-бутиламіну (що відповідає 3,34 мг периндоприлу) та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату) або 4 мг периндоприлу терт-бутиламіну (що відповідає 3,34 мг периндоприлу) та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,870 мг амлодипіну бесилату), або 8 мг периндоприлу терт-бутиламіну (що відповідає 6,68 мг периндоприлу) та 5 мг амлодипіну (що відповідає 6,935 мг амлодипіну бесилату), або 8 мг периндоприлу терт-бутиламіну (що відповідає 6,68 мг периндоприлу) та 10 мг амлодипіну (що відповідає 13,870 мг амлодипіну бесилату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; крохмаль прежелатинізований; натрію крохмальгліколят; кальцію хлорид, гексагідрат; натрію гідрокарбонат; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

4 мг/5 мг: білі або майже білі, круглі, трохи двоопуклі таблетки зі скошеними краями;

4 мг/10 мг: білі або майже білі, у формі капсули, двоопуклі, з насічкою з одного боку таблетки;

8 мг/5 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки зі скошеними краями;

8 мг/10 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі зі скошеними краями таблетки з рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту. Інгібітори АПФ у комбінації з антагоністами кальцію. Код АТХ C09B B04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Швидкість та ступінь всмоктування периндоприлу та амлодипіну як монопрепаратів у складі препарату Амлесса суттєво не відрізняються.

Периндоприл

Периндоприл є інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), який перетворює АПФ. Перетворювальний фермент, або кіназа, є екзопептидазою, яка дає змогу перетворювати ангіотензин I на ангіотензин II, а також спричиняє розпад вазодилататорного агента брадикініну з утворенням неактивного гептапептиду. Гальмування активності АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину II у плазмі крові, що супроводжується збільшенням активності реніну у плазмі (шляхом інгібування негативної оцінки вивільнення реніну) і зменшенням секреції альдостерону. Оскільки АПФ блокує брадикінін, гальмування активності цього ферменту призводить до збільшення активності циркулюючої та локальної калікреїн-кінінової системи і, тим самим, – до активації системи простагландинів. Такий механізм сприяє дії інгібіторів АПФ щодо зниження артеріального тиску і частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад кашлю).

Периндоприл в організмі перетворюється на активний метаболіт – периндоприлат. Інші метаболіти не демонструють гальмування активності АПФ in vitro.

Амлодипін

Амлодипін – антагоніст іонів кальцію, який блокує надходження іонів кальцію крізь мембрани до клітин гладких м’язів міокарда та судин. Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений безпосереднім впливом на гладкі м’язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії не встановлений, але відомо, що амлодипін зменшує ішемію міокарда двома шляхами.

Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (постнавантаження), проти якого працює серце. Зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби міокарда в кисні.

Механізм дії амлодипіну також, можливо, залучає розширення основних коронарних артерій та коронарних артеріол. Таке розширення збільшує постачання кисню до міокарда у пацієнтів зі стенокардією Принцметала. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією дозування 1 раз на добу забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску (як у положенні стоячи, так і лежачи) протягом усього 24-годинного інтервалу.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну 1 раз на добу подовжує загальний активний час, час до початку стенокардії та час до депресії 1 мм сегмента ST. Амлодипін знижує частоту стенокардії та зменшує необхідність прийому таблеток нітрогліцерину.

Фармакокінетика.

Периндоприл

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається протягом 1 години. Період напіввиведення (t1/2) периндоприлу з плазми крові становить 1 годину.

Периндоприл являє собою проліки. 27 % від прийнятої дози периндоприлу потрапляє у кровотік у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Сmax периндоприлату у плазмі крові досягається через 3-4 години.

Оскільки вживання їжі зменшує перетворення периндоприлу на периндоприлат, а отже, зменшується і його біодоступність, то периндоприлу терт-бутиламін рекомендується приймати перорально в одноразовій добовій дозі вранці перед прийомом їжі.

Існує лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми становить 20 %, в основному, з АПФ, але є дозозалежним. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаного периндоприлату становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Виведення периндоприлату зменшується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю. Тому необхідно регулярно проводити моніторинг рівня калію та креатиніну.

Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.

Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули зменшується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно коригувати дозу.

Амлодипін

Після перорального прийому в терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується і досягає Сmax через 6-12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

T1/2 становить приблизно 35-50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу. Амлодипін метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. 60 % від прийнятої дози виводиться із сечею, а 10 % препарату – у незміненому вигляді.

Застосування пацієнтам літнього віку. Час, необхідний для досягнення Сmax амлодипіну, однаковий як у пацієнтів літнього віку, так і у молодших пацієнтів. У людей літнього віку спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC (площі під кривою «концентрація/ час») та t1/2. Рекомендований режим дозування для пацієнтів літнього віку є аналогічним, однак збільшення дози слід проводити з обережністю.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки. T1/2 амлодипіну, як і всіх антагоністів кальцію, збільшується у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

Артеріальна гіпертензія та/або ішемічна хвороба серця (якщо необхідне лікування периндоприлом та амлодипіном).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до периндоприлу (або до будь-яких інших інгібіторів АПФ), до амлодипіну (або до інших дигідропіридинів) або до будь-якої допоміжної речовини препарату;
ангіоневротичний набряк в анамнезі після застосування будь-яких інгібіторів АПФ;
ідіопатичний або спадковий ангіоневротичний набряк;
тяжка артеріальна гіпотензія;
шок, включаючи кардіогенний шок;
обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад виражений стеноз аорти);
нестабільна стенокардія;
серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда (протягом перших 28 днів);
вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, пацієнтам, хворим на цукровий діабет, або пацієнтам з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Усі застереження, пов’язані з кожним із компонентів препарату, стосуються і препарату Амлесса.

Для периндоприлу

Одночасне застосування не рекомендується

Аліскірен

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») одночасне застосування периндоприлу з аліскіреном пацієнтам, хворим на цукровий діабет, або пацієнтам із порушеннями функції нирок з огляду на підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок, кардіоваскулярної захворюваності і летальності та не рекомендовано (див. розділ «Особливості застосування») всім іншим групам пацієнтів.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину

Опубліковано дані про те, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з такими при монотерапії препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС). Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітора АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована в індивідуальних випадках та під ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску.

Естрамустин

Підвищується ризик виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігаючі діуретики (наприклад тріамтерен, амілорид), солі калію

Можливе виникнення гіперкаліємії (у т.ч. летальної), особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічний ефект). Вищезазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Однак, якщо одночасне призначення вищезазначених речовин є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий моніторинг калію у плазмі крові.

Літій

При застосуванні інгібіторів АПФ із препаратами літіюможливе оборотне підвищення концентрації літію у плазмі і, відповідно, – підвищення ризику його токсичної дії. Не рекомендується застосовувати периндоприл із препаратами літію. У разі доведеної необхідності такого застосування обов’язково слід ретельно контролювати рівень літію у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію

Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити гіперкаліємію, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм. Одночасний прийом вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.

Протидіабетичні засоби (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби)

Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та цукрознижувальних засобів (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найбільш вірогідно цей феномен може виникати у перші тижні комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Баклофен

Посилюється антигіпертензивний ефект. У разі необхідності слід контролювати артеріальний тиск та адаптувати дозу антигіпертензивних засобів.

При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або необхідно призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням.

При застійній серцевій недостатності на тлі прийому діуретика прийомінгібітора АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика.

У будь-якому випадку необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон)

У разі одночасного застосування еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібітора АПФ необхідно мати на увазі, що:

у випадку недотримання рекомендацій щодо призначення даної комбінації існує ризик виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної) під час лікування пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ-ІV класу за NYHA та фракцією викиду < 40 %, які попередньо лікувалися інгібітором АПФ та петльовим діуретиком;
перед призначенням такої комбінації слід упевнитися у відсутності гіперкаліємії та ниркової недостатності;
рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево під час першого місяця лікування та надалі щомісячно.

НПЗЗ, включаючи ацетилсаліцилову кислоту ≥ 3 г/добу

Можливе послаблення антигіпертензивного ефекту під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з НПЗЗ, такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ‑2, неселективні НПЗЗ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ може призвести до збільшення ризику погіршення функції нирок, у тому числі імовірності розвитку гострої ниркової недостатності, підвищення рівня калію у плазмі крові, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок в анамнезі. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, зокрема пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід відновити водний баланс, а також необхідно приділити увагу моніторингу функції нирок одразу після призначення комбінованої терапії та періодично надалі.

Одночасне застосування, що потребує уваги

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори

Одночасне застосування антигіпертензивних засобів може підвищити гіпотензивний ефект периндоприлу. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Гліптини (лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вільдагліптин)

У пацієнтів, яким призначено комбінацію гліптину та інгібітора АПФ, можливе підвищення ризику виникнення ангіоедеми внаслідок того, що гліптин знижує активність дипептилпептидази-ІV (ДПП-ІV).

Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотропних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики

У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо у тих, у кого порушений водно-електролітний обмін, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові або споживанню солі перед початком терапії периндоприлом. Лікування слід розпочинати з низьких доз та поступово їх збільшувати.

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Золото. Нітратоподібна реакція (симптоми: почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) виникає рідко у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційні препарати золота (натрію ауротіомалат).

Для амлодипіну

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної або помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що також може призвести до підвищення ризику виникнення артеріальної гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Не рекомендується одночасно застосовувати амлодипін та грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність амлодипіну може підвищуватися, що передусім, призводить до посилення гіпотензивної дії.

Індуктори CYP3A4

Інформації щодо впливу індукторів CYP3A4 на амлодипін немає. Одночасне застосування амлодипіну та речовин, що є індукторами CYP3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою), може призводити до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові, тому застосовувати такі комбінації слід з обережністю.

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним наслідком та серцево-судинний колапс, що асоціювалися з гіперкаліємією, після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендовано уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.

Такролімус

Існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну потрібен регулярний моніторинг рівня такролімусу в крові та, у разі необхідності, – корекція дозування.

Циклоспорин

Досліджень взаємодії циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або в інших групах не проводили, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0-40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, у разі необхідності, зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин

Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Особливості застосування.

Усі застереження, пов’язані з кожним із компонентів препарату, стосуються препарату Амлесса.

Для периндоприлу

Особливі застереження

Підвищена чутливість/ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу (див. розділ «Побічні реакції»). Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново відмінити препарат і встановити відповідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. В окремих випадках, коли набряк розповсюджується лише на обличчя та губи, стан пацієнта зазвичай покращується без лікування. Призначення антигістамінних препаратів може бути корисним для зменшення симптомів.

Ангіоневротичний набряк, пов’язаний із набряком гортані, може призвести до летального наслідку. У випадках, коли набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань, що спричиняє обструкцію дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати введення адреналіну та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнтам слід знаходитися під ретельним медичним наглядом до повного зникнення симптомів, що виникли, та стабілізації стану.

Пацієнти, які в анамнезі мали ангіоневротичний набряк, що не був пов’язаний із прийомом інгібітора АПФ, знаходяться у групі підвищеного ризику щодо виникнення ангіоневротичного набряку під час прийому інгібітора АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів спостерігався абдомінальний біль (з нудотою або блюванням чи без них); у деяких випадках не спостерігалося попереднього ангіоневротичного набряку обличчя та рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз інтестинального ангіоневротичного набряку був встановлений під час комп’ютерної томографії черевної порожнини або ультразвукового дослідження, або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Інтестинальний ангіоневротичний набряк необхідно виключити під час проведення диференційного діагнозу у пацієнтів з абдомінальним болем, які приймають інгібітори АПФ (див. розділ «Побічні реакції»).

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ)

Рідко у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ЛНЩ з використанням декстрансульфату можуть виникнути небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвитку анафілактоїдних реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібіторами АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час десенсибілізуючого лікування препаратами, що містять бджолину отруту, можуть виникати анафілактоїдні реакції. Цих реакцій можна уникнути при тимчасовому припиненні застосування інгібітора АПФ, але реакції можуть виникнути знову при необережному проведенні провокаційних проб.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія

Серед пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам із колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом або прокаїнамідом або при поєднанні цих обтяжуючих факторів, особливо на тлі існуючого порушення функції нирок. Іноді у вищезазначених пацієнтів можуть розвиватися серйозні інфекції, які у поодиноких випадках не відповідають на інтенсивну антибіотикотерапію. Якщо периндоприл призначати таким пацієнтам, рекомендовано періодично контролювати кількість лейкоцитів крові, а пацієнти повинні знати, що необхідно сповіщати про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, пропасницю).

Вагітність

Інгібітори АПФ не слід призначати для застосування вагітним. Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та ««Застосування у період вагітності або годування груддю»»).

Застереження при застосуванні

Стабільна ішемічна хвороба серця

Якщо протягом першого місяця лікування периндоприлом спостерігався епізод нестабільної стенокардії (будь-якої тяжкості), необхідно ретельно зважити співвідношення ризик/користь перед тим, як вирішувати питання про продовження терапії.

Артеріальна гіпотензія

Прийом інгібіторів АПФ може спричинити зниження артеріального тиску. Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігається рідше у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією та є більш вірогідною у пацієнтів з гіповолемією, які приймають діуретики, знаходяться на дієті з обмеженням кількості солі, у пацієнтів на діалізі, у пацієнтів з діареєю або блюванням або у пацієнтів з тяжкою ренінозалежною артеріальною гіпертензією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). Симптоматична артеріальна гіпотензія є більш вірогідною у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю, із супутньою нирковою недостатністю або без неї. Виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії найбільш вірогідне у пацієнтів з більш тяжким ступенем серцевої недостатності, які приймають великі дози петльових діуретиків, мають гіпонатріємію або ниркову недостатність функціонального характеру. Для зниження ризику симптоматичної артеріальної гіпотензії на початку терапії та на етапі підбору доз пацієнтам необхідно знаходитися під ретельним наглядом лікаря (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Такі самі застереження існують для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити виникнення інфаркту міокарда або інсульту.

При виникненні артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення та у разі необхідності ввести внутрішньовенно 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого застосування препарату, який зазвичай можна застосовувати без будь-яких перешкод після відновлення об’єму крові та підвищення артеріального тиску.

У деяких пацієнтів із застійною серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском периндоприлу може спричинити додаткове зниження системного артеріального тиску. Цей ефект є передбачуваним і зазвичай не потребує відміни препарату. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може з’явитися необхідність зниження дози або відміни препарату.

Стеноз аортального та мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і інші інгібітори АПФ, периндоприлу слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або обструкцією виходу з лівого шлуночка (аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія).

Ниркова недостатність

У разі ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) початкову дозу периндоприлу слід призначати відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а далі – залежно від відповіді пацієнта на лікування. Моніторинг калію та креатиніну є звичайним стандартом для таких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає на початку застосування інгібіторів АПФ, може призвести до порушення функції нирок, у деяких випадках – із виникненням гострої ниркової недостатності, яка зазвичай є оборотною.

У деяких пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки при застосуванні інгібіторів АПФ спостерігалося збільшення рівнів сечовини крові та креатиніну у сироватці крові, які зазвичай поверталися до норми після припинення лікування. Це особливо стосується пацієнтів із нирковою недостатністю. При наявності супутньої реноваскулярної гіпертензії ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності підвищується. Лікування таких пацієнтів слід починати під ретельним наглядом лікаря, з маленьких доз та з обережною титрацією доз. З огляду на вищесказане, лікування діуретиками може сприяти виникненню артеріальної гіпотензії, тому їх потрібно відмінити та проводити моніторинг функції нирок у перші тижні лікування периндоприлом.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, у яких до початку лікування не було виявлено реноваскулярних захворювань, розвивалося підвищення сечовини крові та креатиніну сироватки крові, зазвичай незначне та тимчасове, особливо коли периндоприлу терт-бутиламін призначали одночасно з діуретиком. Але це більш характерно для пацієнтів з уже існуючою нирковою недостатністю. Може стати необхідним зниження дози та/або відміна діуретика та/або периндоприлу.

Пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних поліакрилових мембран та приймають супутню терапію інгібіторами АПФ, виникали алергічні реакції анафілактичного типу. Тому для таких пацієнтів необхідно прийняти рішення щодо використання іншого типу діалізних мембран або іншого класу антигіпертензивних препаратів.

Пацієнти після трансплантації нирки

Досвід щодо призначення периндоприлу пацієнтам після нещодавно перенесеної операції з трансплантації ниркивідсутній.

Печінкова недостатність

Випадки, коли на тлі прийому інгібітора АПФ розвивається синдром, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресує у швидкоплинний некроз печінки та іноді – летальний наслідок, виникають рідко. Механізм розвитку даного синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких розвинулася жовтяниця або значне підвищення печінкових ферментів на тлі прийому інгібітора АПФ, необхідно припинити його прийом та пройти відповідне медичне обстеження і отримати лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Расовий фактор

Інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, периндоприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові пацієнтів з артеріальною гіпертензією з популяції негроїдної раси.

Кашель

Повідомляли про виникнення кашлю на тлі терапії інгібіторами АПФ. За характеристиками кашель є непродуктивний, стійкий та припиняється після відміни препарату. Кашель, спричинений прийомом інгібіторів АПФ, потрібно враховувати під час проведення диференційного діагнозу кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія

Периндоприл може блокувати вторинне утворення ангіотензину ІІ у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну у пацієнтів при хірургічному втручанні або під час проведення анестезії препаратами, що спричиняють артеріальну гіпотензію. Препарат слід відмінити за 1 день до хірургічного втручання. У разі виникнення артеріальної гіпотензії, якщо вважається, що вона спричинена зазначеним механізмом, стан хворого можна нормалізувати шляхом збільшення об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, відзначалося збільшення концентрації калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік (понад 70 років), цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм, або інших препаратів, які спричиняють підвищення концентрації калію в сироватці крові (наприклад гепарину). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо пацієнтам із порушеннями функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозну, іноді летальну аритмію. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доречним, їх слід застосовувати з обережністю та з частим моніторингом рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, хворі на цукровий діабет

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, необхідно ретельно контролювати рівень глікемії протягом першого місяця терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій

Одночасний прийом літію та периндоприлу зазвичай не рекомендований (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Калійзберігаючі препарати, харчові добавки, що містять калій або замінники солі з калієм

Одночасне застосування периндоприлу з калійзберігаючими препаратами або харчовими добавками, що містять калій, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада РААС

Наявні повідомлення щодо виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, інсульту, гіперкаліємії та порушення функції нирок (у т.ч. гострої ниркової недостатності), особливо при одночасному прийомі препаратів, що впливають на РААС. Комбінація інгібітора АПФ (іАПФ) із блокатором рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) або з аліскіреном, враховуючи подвійну блокаду РААС, не рекомендована.

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет або з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2) одночасний прийом периндоприлу з аліскіреном протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для амлодипіну

Порушення функції печінки

T1/2 амлодипіну, як і всіх антагоністів кальцію, збільшується у пацієнтів з порушеннями функції печінки. Тому застосовувати препарат таким хворим слід з обережністю, з ретельним моніторингом рівня печінкових ферментів.

Серцева недостатність

Пацієнти із серцевою недостатністю повинні застосовувати препарат з обережністю.

При застосуванні амлодипіну для лікування пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічної етіології (III-IV клас за NYHA) у ході дослідження було відзначено зростання частоти випадків розвитку набряку легень, хоча значущої різниці у частоті погіршання серцевої недостатності порівняно з групою плацебо не спостерігалося (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для препарату Амлесса

Застереження при застосуванні

Взаємодії

Одночасне застосування препарату Амлесса з препаратами літію, калійзберігаючими діуретиками або харчовими добавками, що містять калій, чи з дантроленом не рекомендується.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати протягом вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Епідеміологічні висновки щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності є неоднозначними; однак не можна виключати незначне підвищення ризику. Пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час ІІ і ІІІ триместру вагітності може зумовити розвиток фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон, ретардацію окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркову недостатність, артеріальну гіпотензію, гіперкаліємію).

Якщо застосування інгібіторів АПФ відбулося у ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок ембріона та черепа ембріона.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно перевіряти на предмет артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Період годування груддю

Оскільки інформація щодо застосування препарату Амлесса під час годування груддю відсутня, препарат не рекомендується застосовувати у цій період. Перевагу слід надавати лікарським засобам, які мають кращі профілі безпеки під час годування груддю, особливо новонароджених або недоношених дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При керуванні автомобілем або роботі з різними механізмами потрібно враховувати можливість розвитку таких побічних реакцій препарату, як запаморочення або слабкість.

Спосіб застосування та дози.

Починати лікування з 1 таблетки на добу одноразово, яку бажано прийняти вранці перед вживанням їжі.

Таблетки не підлягають поділу. Діапазон дозування препарату дає змогу гнучко підібрати співвідношення компонентів залежно від клінічних потреб. Дозу слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням показання для застосування, перебігу захворювання та показників артеріального тиску.

Застосування фіксованої комбінації не підходить для початкової терапії.

Максимальна добова доза – 1 таблетка препарату Амлесса 8 мг/10 мг на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю та пацієнти літнього віку (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»)

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з нирковою недостатністю. Тому під час лікування необхідно проводити частий контроль рівня креатиніну та калію. Препарат Амлесса можна призначати пацієнтам із КК ≥ 60 мл/хв. Препарат Амлесса протипоказаний пацієнтам із КК < 60 мл/хв у цій лікарській формі. Таким пацієнтам рекомендується індивідуальний підбір доз периндоприлу та амлодипіну.

Зміна концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелює зі ступенем тяжкості ниркової недостатності.

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»)

Схема дозування для пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлена, тому препарат Амлесса таким пацієнтам слід застосовувати з обережністю.

Діти.

Препарат не рекомендується призначати дітям (віком до 18 років) через відсутність досліджень з участю цієї групи пацієнтів.

Передозування.

Інформація про передозування препарату Амлесса при застосуванні для лікування людей відсутня.

Передозування (прийом великих доз) амлодипіну може призвести до надмірної периферичної вазодилатації та, як наслідок, – до значної та, можливо, тривалої системної артеріальної гіпотензії, у т. ч. з розвитком шоку аж до летального наслідку. Амлодипін не виводиться при гемодіалізі.

Лікування

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням амлодипіну, потребує проведення активних заходів, спрямованих на підтримку функцій серцево-судинної системи, включаючи моніторинг показників роботи серця і легень, забезпечення положення хворого лежачи з піднятими нижніми кінцівками, контроль об’єму циркулюючої крові, діурезу.

Для відновлення тонусу судин і нормального рівня артеріального тиску показане призначення судинозвужувальних засобів. З метою усунення наслідків блокади кальцієвих каналів внутрішньовенно слід вводити глюконат кальцію.

У деяких випадках може виявитися корисним промивання шлунка.

Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками крові, то ефективність діалізу малоймовірна.

Дані про передозування периндоприлу у людей обмежені. Симптомами передозування інгібіторів АПФ є артеріальна гіпотензія, шок, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, прискорене серцебиття, брадикардія, запаморочення, хвилювання, кашель. Лікування слід проводити шляхом внутрішньовенного введення фізіологічного розчину. При появі артеріальної гіпотензії пацієнту необхідно надати горизонтальне положення з низьким узголів’ям. Можна також застосувати ангіотензин II та/або катехоламіни для внутрішньовенного введення. Видалити периндоприл із системного кровообігу можна шляхом гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). Для усунення брадикардії, що не піддається лікуванню, розглядають питання щодо імплантації водія ритму. Необхідно постійно контролювати основні показники життєдіяльності, концентрацію електролітів та креатиніну в сироватці крові.

Побічні реакції.

Зазначені нижче побічні ефекти спостерігалися при лікуванні периндоприлом або амлодипіном окремо та зареєстровані відповідно до класифікації MedDRA за органами і системами та частотою виникнення: дуже часто (³ 1/10); часто (³ l/100 до < l/10); нечасто (³ l/l000 до < l/100); рідко (³l/10000 до <l/l000); дуже рідко (<l/10000); частота невідома (частоту не можна оцінити на підставі наявних даних). У межах кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів. Побічні явища бувають незначними і тимчасовими у більшості пацієнтів.

Клас системи органів	Небажані реакції	Частота
	Амлодипін	Периндоприл
З боку крові та лімфатичної системи	Еозинофілія	-	нечасто*
Лейкопенія/нейтропенія	дуже рідко	дуже рідко
Агранулоцитоз або панцитопенія	-	дуже рідко
Тромбоцитопенія	дуже рідко	дуже рідко
Гемолітична анемія у пацієнтів із вродженою недостатністю ферменту G-6PDH	-	дуже рідко
Зменшення рівня гемоглобіну і гематокриту	-	дуже рідко
З боку імунної системи	Алергічна реакція	дуже рідко	нечасто
З боку обміну речовин та метаболізму	Гіперглікемія	дуже рідко	-
Збільшення маси тіла	нечасто	-
Зменшення маси тіла	нечасто	-
Гіпонатріємія	-	нечасто*
З боку психіки	Безсоння, депресія	нечасто	-
Зміни настрою	нечасто	нечасто
Порушення сну	-	нечасто
Сплутаність свідомості	рідко	-
З боку нервової системи	Сонливість	часто	-
Запаморочення	часто	часто
Головний біль (головним чином на початку лікування)	часто	часто
Тремор	нечасто	-
Гіпестезія	нечасто	-
Парестезія	нечасто	часто
Гіпертонус
Периферична нейропатія	дуже рідко	-
Дисгевзія, непритомність	нечасто	-
Вертиго	-	часто
Сплутаність свідомості	-	дуже рідко
З боку органів зору	Порушення зору	часто	часто
З боку органів слуху та рівноваги	Шум у вухах	нечасто	часто
З боку серця	Пальпітація	часто	нечасто*
Тахікардія		нечасто*
Синкопе	нечасто	-
Ангінозні болі	рідко	-
Стенокардія	-	дуже рідко
Інфаркт міокарда, можливо, внаслідок вираженої артеріальної гіпотензії у хворих групи високого ризику(див. розділ «Особливості застосування»)	дуже рідко	дуже рідко
Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь)	нечасто	дуже рідко
З боку судин	Артеріальна гіпотензія (та ефекти, пов’язані з артеріальною гіпотензією)	нечасто	часто
Припливи	часто	-
Інсульт, можливо, внаслідок вираженої артеріальної гіпотензії у хворих групи високого ризику(див. розділ «Особливості застосування»)	-	дуже рідко
Васкуліт	дуже рідко	дуже рідко
З боку дихальної системи	Задишка	часто	часто
Риніт	нечасто	дуже рідко
Кашель	нечасто	часто
Бронхоспазм	-	нечасто
Біль за грудиною	-	рідко
Еозинофільна пневмонія	-	дуже рідко
З боку травної системи	Гіперплазія ясен	дуже рідко	-
Біль у животі, нудота	часто	часто
Блювання	нечасто	часто
Диспепсія	нечасто	часто
Зміна ритму дефекації	часто	-
Сухість у роті	нечасто	нечасто
Зміни смаку	нечасто	-
Діарея, запор	-	часто
Панкреатит	дуже рідко	дуже рідко
Гастрит	дуже рідко	-
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Гепатит, холестатична жовтяниця	дуже рідко	-
Цитолітичний або холестатичний гепатит (див. розділ «Особливості застосування»)	-	дуже рідко
З боку шкіри і підшкірної тканини	Набряк Квінке	дуже рідко	-
Ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»)	дуже рідко	нечасто
Мультиформна еритема	дуже рідко	дуже рідко
Алопеція	нечасто	-
Пурпура	нечасто	-
Зміна кольору шкіри	нечасто	-
Підвищене потовиділення	нечасто	нечасто
Свербіж	нечасто	часто
Висипання	нечасто	часто
Синдром Стівенса – Джонсона	дуже рідко	-
Пемфігоїд	-	нечасто*
Реакції фоточутливості	дуже рідко	-
Гіпергідроз	-	нечасто
Ексфоліативний дерматит, екзантема	дуже рідко
Кропив’янка	нечасто
З боку кістково-м’язового апарату та сполучної тканини	Артралгія, міалгія	нечасто	-
Судоми м’язів	часто	часто
Біль у спині	нечасто	-
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Порушення сечовипускання, ніктурія, підвищення частоти сечовипускання	нечасто	-
Ниркова недостатність	-	нечасто
	Гостра ниркова недостатність	-	дуже рідко
З боку статевих органів і молочних залоз	Імпотенція	нечасто	нечасто
Гінекомастія	нечасто	-
Загальні порушення та реакції у місці введення	Периферичний набряк	часто	-
Набряк	дуже часто
Втомлюваність	часто	-
Біль у грудях	нечасто	-
Астенія	часто	часто
Біль	нечасто	-
Нездужання	нечасто	нечасто*
Гіпертермія	-	нечасто*
Лабораторні показники	Підвищення рівня печінкових ферментів: АЛТ, АСТ (у більшості випадків пов’язані з холестазом)	дуже рідко	-
	Підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів	-	рідко
	Підвищення концентрації сечовини у крові та креатиніну у плазмі крові, гіперкаліємія, яка зникає після відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»)	-	частота невідома

*Частоту було розраховано за даними клінічних досліджень для побічних реакцій, які було виявлено на основі спонтанних повідомлень.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи та світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Амлесса таблетки 4мг/10мг №30 (10х3) блістер